蚊子傳播登革病毒的機制

 
2003/08/08 陳維鈞 | 長庚大學公共衛生暨寄生蟲學科
登革熱的傳染途徑及症狀(圖片來源:國立科學工藝博物館「防疫戰鬥營」展示廳) 左上起,順時針:登革病毒在蚊子細胞的囊泡內增殖(紅箭頭所指為病毒顆粒)、蚊蟲的唾腺(箭頭所指有感染病毒)、白線斑蚊、埃及斑蚊。 蚊子控制唾液自唾腺進入口器的主要構造(左上),唾腺的橫切面圖(右上),蚊子內部解剖圖(下)。(製圖:倪一芬) 蚊子的針狀口器(左),蚊子吸血時口器的動作(右上),蚊蟲口器的橫切面示意圖(右下)。(製圖:倪一芬) 登革病毒顆粒構造示意圖(左,倪一芬製圖)及病毒顆粒的電子顯微鏡影像(圖片來源:Wikipedia,http://en.wikipedia.org/wiki/File:Dengue.jpg)
  • 登革熱的傳染途徑及症狀(圖片來源:國立科學工藝博物館「防疫戰鬥營」展示廳)
  • 左上起,順時針:登革病毒在蚊子細胞的囊泡內增殖(紅箭頭所指為病毒顆粒)、蚊蟲的唾腺(箭頭所指有感染病毒)、白線斑蚊、埃及斑蚊。
  • 蚊子控制唾液自唾腺進入口器的主要構造(左上),唾腺的橫切面圖(右上),蚊子內部解剖圖(下)。(製圖:倪一芬)
  • 蚊子的針狀口器(左),蚊子吸血時口器的動作(右上),蚊蟲口器的橫切面示意圖(右下)。(製圖:倪一芬)
  • 登革病毒顆粒構造示意圖(左,倪一芬製圖)及病毒顆粒的電子顯微鏡影像(圖片來源:Wikipedia,http://en.wikipedia.org/wiki/File:Dengue.jpg)
 
登革熱流行簡史

登革熱(dengue fever)自十八世紀末葉即已存在,到了一九○六年,發現埃及斑蚊能媒介登革熱;翌年,證實登革熱是由登革病毒所引起的一種疾病。登革病毒依患者免疫反應可分為四個血清型,彼此間雖有部分抗原結構相同,但各型所激發的抗體對其他型的病毒而言,則無法提供寄主交叉保護的作用,因此一個人可能先後感染不同血清型的病毒。

臺灣登革熱流行的紀載始於十九世紀末,近代的大流行首見於一九四二至一九四三年間,當時約80%的人口被感染。一九八一年,屏東縣琉球鄉發生二次世界大戰結束後第一次的大流行,在短短幾個月內,全鄉一萬五千位居民中,僅約二成的民眾倖免於被感染。一九八七年十月起至該年底,高屏地區出現527個確定病例,這次流行持續到一九八九年,兩年內累計有4,405個確定病例。

自此之後,小規模的登革熱流行頻率漸增,十多年來僅一九九○及一九九三年不曾出現本土病例(仍有境外移入病例),而臺灣第一個登革出血熱病例出現於一九九四年,當年共有11個病例(其中一名死亡)。二○○二年高屏地區再度出現大流行,全年共5,386個確定病例,其中二百多例為登革出血熱(含21個死亡病例),疫情十分嚴重。

登革病毒的寄主及構造

登革病毒是藉由蚊蟲所媒介的病毒之一,罹患登革熱既影響民眾健康,也容易引起社會不安,近年來,在世界各地都備受矚目。埃及斑蚊和白線斑蚊是傳播登革病毒的兩種重要病媒蚊,大多數登革熱流行區以前者為主要的傳媒。多數蚊蟲所媒介的病毒僅感染人類以外的動物,但有少數例外,如日本腦炎病毒可在人、豬與候鳥身上繁殖,黃熱病毒可感染人及猴子。目前資料顯示登革病毒是以人為主要的感染對象,猴子雖可被感染,但病毒增殖效率並不高。

登革病毒為球形,直徑約30~50 nm(奈米),內部是一個20面體的核殼,外圍則是雙層套膜,此套膜含脂質,而且嵌入外套蛋白和膜蛋白。核殼內的核酸含有一萬一千個核酸,為單股正相的核醣核酸(RNA),也就是說病毒內所含的核醣核酸不但具有感染性,而且可直接轉譯成病毒所需的蛋白質。

登革病毒必須在細胞質內進行複製,整個過程共可產生10種功能互異的蛋白質,其中殼蛋白(C)、膜蛋白(preM/M)、外套蛋白(E)為組合病毒的結構蛋白,尤以外套蛋白在病毒感染細胞及誘發抗體上,扮演相當重要的角色。其他如NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b及NS5則為非結構性蛋白,它們是病毒複製及組裝時所需的酵素。

蚊子如何吸血

昆蟲的口器由大顎(一對)、小顎(一對)、上唇、下咽舌、及下唇(癒合的第二小顎,端部有唇瓣一對)所組成。蚊子的口器為了適應吸血的環境,已特化成刺吸式,其功能主要在穿刺皮膚與吸取血液,因此,蚊子在吸血時可以自病人的血液吸取或傳播病毒。但並非所有的蚊子都可媒介病毒,換句話說,若病毒被不適當的蚊子吸取,很快就會被腸道內的消化酉每破壞而失去活性,只有在病媒蚊(如埃及斑蚊或白線斑蚊)體內,病毒才能完成感染並複製。

蚊子的口器精緻複雜,其中下咽舌位於下唇內側中間,呈舌狀,端部有齒狀物,具調節唾管開口的功能,當蚊子吸血時,登革病毒隨著唾液沿唾管進入人體內。蚊子口器的切割功能,是由大顎、小顎執行,此二結構的末端都有微細的齒狀物,雄蚊的大、小顎均已退化,喪失穿刺皮膚的功能,只有靠攝取花蜜維持短暫的生命,也因此只有雌蚊才有傳病的能力。

雌蚊的吸血行為是由兩個肉質幫浦所調控,其中一個位於口腔至咽部的食竇幫浦,用來操控食物通道的基部;另一個是咽部幫浦,用來調節口部至中胸間的消化管運動,這兩個幫浦以括約肌和蚊子的中腸隔離。當蚊蟲吸血時,會先以唇瓣在皮膚表面探索,並反覆穿刺皮膚,以便選定最適當的吸血位置,而選擇標準主要是依據皮膚內微血管的分布密度。蚊子吸血時是藉下唇支撐,再將口針刺入皮膚,口針是上唇、大顎、小顎所組成可一體運作的結構,留在皮膚外頭的下唇,則向內彎曲成拱起狀。

蚊子吸血時,口針可直接刺入微血管,或利用口器的游移劃破微血管,形成血池後再吸血,在叮咬過程中,病毒隨唾液進入人體。事實上,蚊子的口器並非只是一支會飛行的針筒,其唾腺至少含15種蛋白質。目前所了解的蚊子唾液中,含中性球誘集因子,它會將中性白血球聚集於叮咬處,造成發炎反應,並引起紅腫及丘疹。人被叮咬後常出現刺激性感覺,此乃是被叮咬者對蚊子唾液的一種過敏反應。這些過敏反應和嗜伊紅性白血球及體內組織胺的濃度增加,可能都有關係。

而唾液的另一成分速積肽(tachykinin)因有擴張微血管的作用,有助於蚊子順利吸取血液。此外,埃及斑蚊的唾液內含有腺酸水解酶(apyrase),這種酵素能將腺三磷酸(ATP)及腺雙磷酸(ADP)水解成腺單磷酸(AMP)及無機磷,此成分有抑制血小板凝集的功能,由於並非所有的蚊子均具此酵素,因此這種酵素並非是吸血成功的必要條件。

病毒在病媒蚊體內複製

登革病毒隨血液被病媒蚊吸入後,即暫時貯存於中腸腔內,中腸腸壁由單層表皮層細胞組成,中腸是蚊子消化血液及吸收養分的器官,也是病毒在蚊子體內建立感染的灘頭堡。病毒進入中腸後幾分鐘內就可能感染中腸的表皮層細胞,資料顯示只有具特殊受體或酵素的細胞才會被感染,這類細胞主要位於中腸的後段部分。病毒在腸壁細胞被複製後進入蚊子的血體腔,再分散至不同的器官或組織中增殖,最後的感染標的為唾腺。

蚊蟲有一對唾腺,每對唾腺又分三葉,均由單層的唾腺細胞及所環繞的唾管所組成,每一葉的唾管最後集合形成總唾管後,連至口器。病毒感染時並不限定於唾腺的哪一葉(側葉的感染率可能高些),病毒主要的複製處,是在唾腺細胞內質網的膨大部分,或是細胞質的圓形囊泡。當囊泡膜破裂,成熟的病毒顆粒即釋放至同一細胞內的端腔,然後匯集於唾管,當蚊子吸血時,再沿著蚊蟲口器注入宿主的體內。

登革病毒可能造成部分唾腺細胞受損,但對其功能並無明顯不利的影響,有時候反而使蚊子在吸血初期進行探索時,其口器穿刺皮膚的頻率有增加的現象,有助於病毒的傳播。一般相信,病毒能否感染唾腺是影響蚊蟲媒介病毒能力的重要因素之一,但能否順利釋出病毒更是關鍵的步驟,病媒蚊的唾腺一旦被感染,這蚊子便能終身傳播病毒。

從病毒進入蚊子中腸內,到唾腺感染病毒,這段約8~14天的時間稱為外潛伏期,其時間長短和環境的溫度、吸入的病毒量或病毒品系及蚊蟲種類有關,其中溫度的影響最為顯著。曾有研究指出,當氣溫為攝氏22度時,登革一型病毒在埃及斑蚊中的外潛伏期為9天,當氣溫降至攝氏16度,埃及斑蚊的感染力隨即下降,顯示其外潛伏期變長;若溫度再回升至攝氏22度,外潛伏期立刻縮短,病毒複製加速,蚊蟲即恢復其感染力。

這些資料反映出,外潛伏期在高溫下較短,傳播效率高;反之,病毒的複製緩慢,外潛伏期變長,蚊蟲傳播病毒的效率因而減弱。這個現象可以解釋,何以蟲媒性病毒在熱帶地區比溫寒帶地區容易流行的原因。

一隻飽食的蚊子,約吸血2~3 μl(10-6公升),因此蚊子從血液中獲取的病毒數目其實並不多,估計大約只有數千顆,但這些病毒在適當的病媒蚊體內複製後,可擴增至數百萬顆,擴增的病毒可能呈現多樣化遺傳結構的面貌。增殖後的病毒數目雖多,但經由病媒蚊傳播出去的,可能只有數百至數千顆,最終可能僅有某些的病毒族群被篩選並傳播出去。一般而言,病毒在自然界傳播的期間越長,同一病毒所產生的品系數就越多,而這正是病毒演化的動力之一。

患者的症狀及致病機制

由於登革病毒必須依賴蚊蟲傳播,因此在自然情況下,人類皮膚即是其唯一進入人體內的關口。當蚊蟲的口器穿入皮膚,病毒即釋放至叮咬處,再進入淋巴或血流。所以登革病毒進入人體後,進行複製的第一站應是皮膚。

皮膚中最早被感染的則是皮膚的樹狀細胞,樹狀細胞由骨髓生成,存在於周邊血液及淋巴器官內,約占所有單核球的1%左右,能呈現抗原以促成初期免疫反應。其次是皮膚組織內的巨噬細胞(朗格漢細胞)或淋巴球。樹狀細胞及巨噬細胞雖然具有促成免疫反應的功能,實際上也是病毒增殖的場所。

被感染病毒的白血球,沿循環系統散布至淋巴、肝、脾等處的網狀內皮系統中,然後在人體內再大量複製。因此在宿主的血液循環系統中,產生大量病毒顆粒,此段過程稱為宿主的病毒血期,通常始於臨床症狀出現前二天,而止於症狀出現後五天左右。從病毒進入患者體內,到出現臨床症狀約需五至八天,症狀通常可持續五至六天。

罹患登革熱的初期症狀包括發燒、頭痛、噁心等,後期症狀則有關節及肌肉疼痛、出紅疹,嚴重者甚至出血、休克或死亡。和許多其他由節肢動物為傳媒的病毒感染情形相似,有相當高比例的被感染者僅有初期症狀,甚至呈現無症狀的隱性感染。

當患者的血液出現足量的中和抗體時,病毒逐漸被清除殆盡,患者亦進入康復期。登革病毒的中和抗體在人體內可長期存在,因此患者對同一血清型的病毒有終身免疫能力。

登革出血熱(或登革休克症候群)除了會出現典型的登革熱症狀外,因血管通透性增加,患者在發病後三至七天血漿大量滲出、血小板遽減,死亡率高達5~15%。從組織學的觀察,發現血管內皮細胞(組成血管壁)並未被破壞,因此患者的內出血現象,可能是由於凝血功能異常所造成,而非血管結構受損所致。至於引起疾病的確切原因目前仍無定論,但可能和不同血清型的二次感染,或是所感染病毒品系的毒力強弱有關。

登革熱的流行通常與病媒蚊孳生關係密切,而蚊子傳播登革熱的機制十分複雜,然就生物學研究的角度來看,這倒是個引人入勝的自然現象。無論是病毒與宿主(包括人和蚊子)之間的關係,或是彼此間的交互作用,都仍有許多令人不解的奧祕,而抑制病毒傳播的良方,也許就蘊含其中,有待識者勇闖藩籬,深入探索。
 
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