研究醣類代謝的一代宗師 –葛蒂.科里

 
2015/11/04 劉仲康 | 中山大學生物科學系
鍾金湯 | 美國曼菲斯大學生物學系
工作中的科里夫婦(圖片來源:http://en.wikipedia.org/wiki/Gerty_Cori(US Public Domain Images))
  • 工作中的科里夫婦(圖片來源:http://en.wikipedia.org/wiki/Gerty_Cori(US Public Domain Images))
 
葛蒂‧泰瑞莎‧瑞德尼茲‧科里(Gerty Theresa Radnitz Cori, 1896-1957,以下簡稱葛蒂‧科里)是一位知名的女性生物化學家,她一生研究醣類的代謝,研究成果已成為今日教科書上的經典基礎知識。生物科學中的例外往往更能闡述與定義何者是正常,經由她對肝醣貯存失調的研究,使我們對醣類代謝有了更深入的了解,以及知道如何對抗失調所造成的疾病。

她是美國第一位榮獲諾貝爾生理醫學獎的女性科學家(1947年),在她之前只有二位女性曾獲得諾貝爾獎:法國的居禮夫人(Marie Curie, 1867-1934,1903年物理獎,1911年化學獎)和居禮夫人的女兒艾倫‧居禮(Irene Joliot-Curie, 1897-1956,1935年化學獎)。

家世與求學經過

葛蒂於1896年8月15日出生在奧匈帝國布拉格(現今是捷克的首都)的一個猶太人家庭,她的父親奧圖‧瑞德尼茲(Otto Radnitz)是一位製糖廠的經理,母親名叫瑪莎。她是家中的長女,其下還有2個妹妹,名為羅蒂和希爾妲。家裡經濟情況中上,全家住在布拉格的一個舒適的公寓中,並聘有家教負責教育3個女兒。葛蒂10歲時進入一個專為女子設立的學校,該校強調文化與社交能力的培養,並不重視科學、數學等課程。

葛蒂16歲時才開始對化學和醫學產生興趣,雖然沒有很好的根基,但是她有一位名叫羅伯特的叔叔在卡爾‧費迪南大學(Karl Ferdinands Universität)擔任兒科教授,非常鼓勵她學習自然科學。

1912年夏天,葛蒂在奧國提洛爾地區度假時,遇見一位來自布拉格的高中拉丁文老師,於是葛蒂便跟隨這位老師學習一年的拉丁文,準備將來讀大學時參加入學考試之用。除了拉丁文之外,當時的大學入學考試還考文學、歷史、數學、物理、化學等科目,葛蒂曾說:「這是我有生以來參加過最難的考試!」

1914年當第一次世界大戰爆發時,葛蒂通過了大學入學考試,進入卡爾‧費迪南大學就讀醫學。葛蒂感到非常驕傲與興奮,因為這是一所成立於1348年,在歐洲有非常悠久歷史和傳統的大學。這所大學有捷克和德國二個校區,葛蒂進入的是屬於德國的校區。

在修習解剖課時,葛蒂遇到一位名叫卡爾‧斐迪南‧科里(Carl Ferdinand Cori)的同學。美麗又青春洋溢的葛蒂有著靈活的棕色眼睛、棕紅頭髮和纖細的身材,卡爾則是一位高大略帶羞澀的英俊男子。他們年紀相同,都熱愛運動,諸如爬山、游泳、滑雪、網球等。兩人一見鍾情,但是他們都覺得應該先取得學位再談婚姻。由於戰爭持續進行,卡爾被短暫徵召從軍,他先服務於奧匈帝國的雪橇隊,然後再轉到衛生部隊。服役期間還曾感染嚴重的傷寒,差一點送了命。

1920年,二人醫學院畢業之後便搬遷到維也納,並於8月5日共結連理。沒有學業羈絆的新婚科里夫婦非常快樂,他們盡情從事他們共同愛好的運動,尤其是攀爬冰川。

展開研究生涯

其實在醫學院求學期間,葛蒂和卡爾便有著共同的研究興趣,他們曾研究過人類血清中的補體,這是血液中的一群蛋白質,能與抗體共同作用造成入侵微生物細胞的破損。二人也從此展開一輩子的合作研究,他們非常有默契並共同分享研究的甘苦,也共同發表論文。

隨著第一次世界大戰的結束,新成立的捷克斯洛伐克共和國急需醫師。卡爾‧科里獲得一份在維也納大學的工作,一半時間在藥理學實驗室研究,一半時間在內科學系服務。

葛蒂‧科里則在1920~1922年期間,在維也納的卡羅琳娜兒童醫院(Karolinen Children's Hospital)從事醫療與研究工作。這期間,她注意到一些孩童由於甲狀腺的機能嚴重缺失,而導致一種稱作黏液水腫(又稱矮呆症)的遺傳疾病。先天性黏液水腫病患的大腦、神經、骨骼、肌肉等發育遲緩,因而出現呆小、聾啞、癱瘓等病徵。葛蒂‧科里就針對這疾病發表了數篇關於甲狀腺與脾臟方面的論文。

轉赴美國研究

1920年代的歐洲,正經歷第一次世界大戰後的社會與經濟混亂,科里夫婦的日子過得並不順利。不但由於食物短缺,造成葛蒂營養不良,也極度缺乏研究經費和物資。科里夫婦覺得在歐洲無法再繼續他們熱愛的研究工作,他們需要一個安定的研究環境。移民美國是當時許多歐洲人的選擇,而新大陸也正展開歡迎的雙臂。

1922年,卡爾‧科里申請到美國水牛城紐約州立惡性疾病研究所(State Institute of Malignant Diseases,後來改名為羅斯威爾‧帕克癌症研究所,Roswell Park Cancer Institute)的職缺。葛蒂‧科里也在數個月後加入該研究所擔任助理病理學家,直到1925年才成為正式的生化學家。

科里夫婦從未後悔移民美國,多年後葛蒂‧科里回憶道:「美國生物化學方法的高度發展真是令人意外,研究所提供非常好的設備,同時有選擇研究題目的完全自由。」葛蒂‧科里是一位堅持又勤奮的研究學者,她依據在歐洲對黏液水腫病症的經驗,開始研究甲狀腺對體溫的影響。他們二人共同發表的第一篇英文論文,就是探討甲狀腺萃取液對原生動物草履蟲生長與繁殖的效應。

由於他們所在的研究單位以研究人類惡性疾病為主,因此他們二人不得不展開與癌症相關的研究,然而他們仍然設法找出一些時間探索其他的領域。他們這段時間發表的論文非常廣泛,包括從X射線的生物效應到限制飲食的代謝活動等。

然而有才華的人往往遭人忌,尤其當時對待女性研究人員更是不友善。同僚開始批評他們夫婦二人合作研究的不當,研究所的所長甚至威脅葛蒂‧科里,如果她繼續與丈夫合作研究就要解僱她。同僚還託辭二人合作會損及卡爾‧科里的研究生涯,說什麼女性研究人員的參與會降低他的研究水準。然而科里夫婦並未被這些流言打倒,仍然保持合作研究的親密關係。

苦盡甘來聲譽日隆

當葛蒂‧科里有一些正題以外的「自由」時間時,她開始研究人類對醣類的代謝現象。由於當時正處於人類對醣類代謝研究的轉捩點,不到幾年的時光,科里夫婦對人體如何貯存與燃燒醣類的研究成果便舉世聞名。他們發表了非常多有關醣類代謝的論文,大幅促進了人類在醫學上的進展。1928年,科里夫婦同時歸化成為美國公民。

由於科里夫婦的名聲逐漸遠播,1931年,米蘇里州聖路易市的華盛頓大學醫學院給予卡爾一個轉換跑道的機會,邀請他擔任該校病理學系的系主任。該校有一個不成文的規定,即夫婦不得在同一學系任職,因此葛蒂‧科里只得接受一個名義上是研究員但實際上卻是個可有可無的職位,直到1938年她才成為藥學系的正式研究人員。

科里夫婦在這新環境下仍然繼續他們最感興趣的研究主題— 醣類的代謝,在這期間科里夫婦除了訓練本校學生外,也接受了許多來自世界各地的年輕科學家前來學習和交流。後來這些人員中有5位在研究上有重要貢獻而榮獲諾貝爾獎,包括克里斯汀‧德迪夫(Christian de Duve,1974生理醫學獎)、阿瑟‧孔伯格(Arthur Kornberg,1959生理醫學獎)、盧伊斯‧萊洛伊爾(Luis F. Leloir,1970化學獎)、賽韋羅‧奧喬亞(Severo Ochoa,1959生理醫學獎),以及厄爾‧薩瑟蘭德(Earl Sutherland, Jr.,1971生理醫學獎)。由於科里實驗室研究成果豐碩,不久便成為國際上研究生物化學的重心,也是孕育諾貝爾獎的搖籃。

葛蒂‧科里不時對醫學院的同仁和學生演講,暢談她在研究醣類代謝上的成果與心得。她的演講非常簡潔清晰,往往充滿了智慧的火花。1943年,她終於成為生物化學與藥理學系的研究副教授,並於1947年在榮獲諾貝爾生理醫學獎之前幾個月升等成正教授。

重要發現與貢獻

1857年,克勞地‧伯納德(Claude Bernard, 1813-1878)首先在肝臟中發現了肝醣,這是一種由葡萄糖分子聚集形成的高分子聚合物,常存在於肝臟和肌肉中。在科里研究之前,人們普遍相信當攝食大量碳水化合物時,消化後的醣類進入血液中,然後運送到肝臟並合成肝醣貯存。而當血糖降低時,肝醣便會水解成葡萄糖進入血液中成為血糖,且這水解反應不需要酵素的催化。因此一個正常健康的人,血糖含量是恆定的。

科里夫婦經過仔細的研究發現,肝醣轉換成葡萄糖的過程需要一個稱作「磷酸化酶」酵素的參與,反應後的產物是葡萄糖-1-磷酸,並非單純的水解反應,產物也不是葡萄糖。這是人類首次發現葡萄糖-1-磷酸的存在,因此還被當時的科學家稱作「科里酯」。他們接著發現葡萄糖代謝的許多複雜步驟,例如葡萄糖-1-磷酸會進一步被另一酵素「磷酸葡萄糖變位酶」轉換成葡萄糖-6-磷酸。而葡萄糖-6-磷酸可代謝成許多其他產物,每一個步驟都需要一個特定且專一的酵素進行催化反應。

他們的研究成果大大地拓展了我們對碳水化合物如何被人體利用、貯存,以及代謝的了解,也改變了科學家對人體代謝的思維模式。這些研究成果進而促進了後人發現生化代謝的核心途徑— 醣解反應,也稱作恩布登— 梅耶霍夫代謝途徑。

1922年,班廷(Sir Frederick Grant Banting, 1891-1941)、貝斯特(Charles H. Best, 1899-1978)和麥克勞德(John James Rickard Macleod, 1876-1935)3人發現了胰島素,科里夫婦立刻針對這個新發現的荷爾蒙展開研究。他們仔細測量了在胰島素影響下,動脈與靜脈血液中的糖分含量,發現胰島素可以降低血糖。僅花了不到2年的時間,在1924年他們便釐清了胰島素在醣類代謝上所扮演的重要角色。在這同時,他們還研究了腫瘤組織為何會需求大量的葡萄糖。

他們也研究了小腸對各種醣類的吸收速率,以及胰島素對肌肉與肝臟中醣類代謝的影響,包括乳酸和肝醣的含量。從這些研究中,他們提出一個有關葡萄糖、肝醣和乳酸間的相關循環途徑,現今則成為廣為人知的「科里循環」(Cori cycle)。科里循環主要內容是闡述血糖如何進入肌肉轉變成肝醣,肝醣經過肌肉細胞的代謝產生乳酸進入血液中,然後血液乳酸進入肝臟轉成肝醣貯存,最後則是肝臟肝醣如何轉變成葡萄糖進入血液中。

葛蒂與卡爾二人的研究拓展了人類對醣類代謝的了解,也建立起近代生物化學的基礎。他們的研究成果如今已成為現今生物化學教科書上的基本經典內容。

葛蒂‧科里也從未忘懷她最初進入研究領域的最愛–兒科醫學。隨著研究經歷的增長,她逐漸轉回研究一種兒童肝醣貯積異常的遺傳疾病。肝醣是一種有高度分枝結構的大分子化合物,透過對肝醣代謝與相關酵素的研究,她發現肝醣貯積異常可分為二種類型,一種是肝醣過多造成,另一種則是異常肝醣造成,二者都與一種調控肝醣代謝的酵素失常有關。這項研究對這疾病的起因拓展了一項嶄新的領域,也對酵素的結構和功能有了新的詮釋。

知名的生物化學家歐內斯特‧斯塔林(Ernest Starling, 1866-1927)曾說過:「今日的生理學,就是明日的醫學。」我們找不出比這句話更恰當的文字,來能描述科里夫婦對醣類代謝研究和相關疾病所做出的貢獻。

榮耀

葛蒂‧科里在初展開研究生涯時,雖然遭受到許多不公平的待遇,但是她並未灰心,仍然堅持對科學研究的熱愛並勤奮工作,終於苦盡甘來。由於對科學的貢獻卓著,她一生中榮獲許多獎項。

除了1947年的諾貝爾生理醫學獎外,她也是下列許多重要獎項的得獎人:美國化學學會中西部獎(Midwest Award, 1946)、美國公共衛生學會拉斯克獎(Lasker Award, 1946)、施貴普獎(Squibb Award, 1947)、美國化學學會女性化學家加爾文— 歐林獎章(Garvan-Olin Medal, 1948)、美國國家科學院醣類研究獎(Sugar Research Prize, 1950)、醫學院聯盟波登獎(Borden Award, 1951)等。

為了表彰葛蒂‧科里在生物化學上的貢獻,許多知名大學也紛紛頒贈榮譽博士學位給她,例如波士頓大學(1948)、史密斯學院(1949)、耶魯大學(1951)、哥倫比亞大學(1954)、羅徹斯特大學(1955)等。她也於1948年當選為美國國家科學院院士,並且參加許多專業學會,包括美國生理學學會、美國生物化學家學會、哈維學會、美國化學學會、西格瑪賽學會等。有趣的是,月球與金星上分別有隕石撞擊出來的坑洞用來紀念葛蒂‧科里,而被命名為「科里隕石坑」  (Cori crater)。

1952年,美國杜魯門總統任命葛蒂‧科里為國家科學基金會的諮詢委員,儘管她的健康狀況已經不佳,但是她仍戮力以赴,經常前往華府參加會議,為科學界多盡一番心力。

私人生活

葛蒂‧科里除了是一位傑出的科學家外,在家居生活上也是一位非常棒的妻子和母親,因為對她而言,這三者的角色就是她人生的「三個冠冕」。即使每日的工作非常繁忙,葛蒂‧科里永遠會抽出時間關懷周遭的朋友並樂於付出。在實驗室中,她對待孤單的外國學生也特別友善。葛蒂曾說:「正直的智慧、勇氣以及慈悲是我一生所崇尚的美德,但隨著年齡的增長,這三者的平衡逐漸有了偏斜,我認為慈悲更為重要了。」

科里夫婦的居所位於聖路易市城郊,屋子不大但是非常精緻,屋內充滿了花朵、書籍以及音樂。他們過著簡單的生活,偶爾參加派對和音樂會。葛蒂喜愛巴哈、貝多芬以及莫札特的音樂,特別是貝多芬的歌劇《費德里奧》(Fidelio)中有關公理正義的一段吶喊,因為這正反映出她一生追求正義的信念。她也喜歡繪畫,尤其是杜勒、林布蘭以及印象派的作品。她曾道:「我深信藝術與科學是人類心靈中的榮耀。」他們夫婦也愛好園藝,朋友形容他們對植物的照顧就像從事研究工作般地團隊合作,葛蒂偏愛花朵,卡爾則偏愛蔬菜。

愛德華‧朵西(Edward Doisy, 1893-1986,發現維他命K的諾貝爾獎得主)曾說:「科里夫婦具有天資,這是毫無疑問的。但是由於他們勤奮工作,才使得天資得以開花結果造福人類。他們是優秀的美國人,超棒的伙伴,漁人到野外喜歡同行的伴侶。」由於一生奉獻給研究工作,葛蒂‧科里直到40歲時才生下她的第一個兒子。

葛蒂‧科里在51歲攀爬科羅拉多州一座海拔3,813公尺的高山時,才發現她罹患了一種稱為「原發性骨髓纖維化症」的罕見疾病,這是一種由於骨髓造血組織中膠原不斷增生,而其纖維組織嚴重地影響造血功能所引起的一種骨髓增生性疾病。她需要經常接受輸血,並忍受乏力、體重下降、食欲減退、腹部疼痛等症狀。但是她用堅強的意志力克服病症的種種不適,持續工作與過日常生活。身體愈虛弱,她的勇氣愈強大,每日仍照常到實驗室工作。

在她生命的最後10年,由於病痛,她不得不放下她喜愛的網球拍、溜冰鞋以及爬山裝備。1957年10月26日,葛蒂由於宿疾所引發的併發症而與世長辭,享年61歲,骨灰則安放在聖路易市。

葛蒂‧科里與她的夫婿卡爾的貢獻無法分割,他們二人的研究工作一直都是團隊合作所完成的。如果把他們二人分開,任何一人的貢獻或二人的貢獻總和都不可能達到相同的成就。他們共同聯名發表了超過200篇的學術論文,二人在學術上的原創力、付出的心血與貢獻可說是難分軒輊。

然而在他們所處的年代,社會大環境對女性研究人員仍然非常不友善,就如同其他大多數行業,女性所得到的關注與價值肯定遠低於男性。葛蒂與卡爾同時畢業於同一學校的醫學院,學歷與能力相當,但是在求職路上,葛蒂所遭受的待遇明顯不如她的夫婿,甚至屢屢受到刻意的打壓。如果不是他們二人共同獲得諾貝爾獎的肯定,葛蒂一生的貢獻很可能就會被夫婿卡爾的光環所掩蓋而無法彰顯了。

葛蒂‧科里算是非常幸運,她所嫁的夫婿是一位非常棒的丈夫與伙伴,不但全力支持她,而且不畏人言地替她爭取該有的尊嚴。雖然時至今日女性的地位已經大有改善,但是不可否認,在科學界中性別上的差別待遇仍然存在,還有待大家的關注與努力。
 
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