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誰的「生命藍圖」?後基因體時代的蛋白體學

「細胞研究中真正的主角不是基因,而是由基因所決定的蛋白質。」德國柏林洪堡大學醫學院人類遺傳學研究所教授克羅斯(Joachim Klose)如是說。
 
 
 
蛋白體科學家如是說

「細胞研究中真正的主角不是基因,而是由基因所決定的蛋白質。」

研究成果登上二○○二年四月《自然.遺傳學》月刊,德國柏林洪堡大學醫學院人類遺傳學研究所教授克羅斯(Joachim Klose)如是說。

在蛋白體學研究領域裡,克羅斯教授的研究團隊第一次成功地完成哺乳類動物腦部蛋白體的定位分析及比較。這個以兩種小鼠所進行的蛋白體解碼計畫發現,蛋白質變異的頻率高得驚人,而這非常可能是造成疾病發生的原因。

以兩種小鼠在基因上1.5%的差異為例,研究中所分析的8,767個蛋白質中就有1,324個存在差異。這證明了儘管在大腦細胞中存在幾近的基因遺傳訊息,但表現在基因的產品–蛋白質上,仍然可以產生非常大的差異。類推到人類跟黑猩猩上,克羅斯教授認為,人類與黑猩猩所表現出兩種截然不同的演化發展,不僅是在蛋白質型態上存在有差異,甚至就是同一種蛋白質,只因為其數量的差別,也可能產生絕大的影響力,對疾病的發生產生絕大的差異。

那麼,以「基因測試」(Gentest)遺傳性疾病的發生,究竟還具有多大的解釋力呢?

為了更進一步了解疾病發生的原因,基因研究者致力於找出單一核酸多樣性(SNP)差異的「基因多樣性」研究。以藥物過敏檢測為例,如果能將過敏患者的SNP共同點找出來,以後只需查看SNP,就可以得知藥物的影響。此外,如果能將肝癌患者SNP的共同點找出來,那麼經過SNP比對,即可估計個人罹患肝癌的可能性。

然而,針對這項研究,克羅斯教授以蛋白體學的角度出發,認為「存在於鹼基排列順序中這樣小小的差異,實在不會對疾病的形成產生什麼影響」。他認為比較有意義的研究,應該是就蛋白質的表現來追蹤基因發生的變化。

比人類基因圖譜更大的挑戰–蛋白體研究

「蛋白體」的研究概念,是由澳洲生物科學家威爾金斯(Marc Wilkins)於一九九四年為連結基因體研究所發展出來,用來表示在一個細胞或組織中,表現遺傳基因所有蛋白質的集合。科學家們在染色體上定位基因,但對這些已經找到的基因的功能,如控制一個細胞的長成、一個神經元的形成或一種疾病的發生,總之這些由蛋白質控制的生物過程,卻仍少有所知。一個人體器官中的所有細胞都帶有一樣的遺傳物質,但是,在器官中不同的組織,卻擁有不一樣的蛋白體。所以可以說,基因儲存資訊,決定蛋白質應該具有什麼樣的功能。

蛋白質的生成由基因所控制,基因的功能則是由蛋白質來表現。科學家們必須先分析出蛋白質的功能,才能進一步對細胞活動過程中的分子層次進行深入研究,這樣的知識可能用來解答人類、動物與植物疾病的發生原因,並進而研發有效治療的藥物。 建立蛋白體的定序、辨識圖譜及標的所在,從而推演其結構與功能相關的生物資訊,可望找出相對應基因的關聯性。這些發現,可能廣泛應用於醫學、藥物研發、以及其他生物科技上。

在「人類基因體計畫」(HGP)中,完成三十億個鹼基的解碼。三十億個鹼基固然是天文數字,但是其組成仍有特別與可循的結構方式,同時,在每一個細胞中都存在著相同的基因。

蛋白體就複雜太多了。單一基因不僅可能形成多個蛋白質 ,同時,在不同身體部位的細胞,也有由不同基因所控制的不同蛋白質群。相反的情形–多個基因形成一個蛋白質–也是可能的。目前科學家估計,人類的基因體中有三萬多個基因,控制二十萬個蛋白質的形成與功能,但準確的數據還沒有人可以拿的準。

蛋白質與蛋白質之間的交互作用,不僅因為性別,在男人與女人身上有不同的表現,也會隨著生命周期的改變而變化,在疾病發生時亦然。所以可以說,人類基因體的研究因為研究對象為遺傳訊息,所以在生命決定時就已經確定。而蛋白體的研究,則必須隨著生命成長、老化的過程,與健康或生病的身體狀況,而會有不同階段性的結果。因此,蛋白體的分析與研究,比起基因體研究,未來充滿了不確定因素。

蛋白體學,這個目前將世界頂尖生物科學家、生技製藥公司與電腦專家一舉吸入的生技新領域,是否可能如預期,在短期內就能獲得成果呢?針對這個問題,許多在人類基因體計畫中搶盡鋒頭的人物,卻都抱持懷疑的態度。其中,擔任過賽雷拉(Celera)總裁的凡特(Craig Venter)就對「整體蛋白體研究」保持審慎的態度,僅將研究專注於單一蛋白質的病理角色。在《時代》周刊所進行的專訪中,他甚至強調「蛋白質研究其實並沒有什麼價值」。同時,他認為拿蛋白質功能來做研究,是比基因體研究更大的挑戰。

面對這個更大的挑戰,「人類蛋白體組織」(Human Proteome Organization, HUPO),二○○一年二月,在24位來自亞洲、美國與歐洲大學及產業界代表的見證下正式成立–它是一個國際合作組織,類似「人類基因體計畫」成立的「人類基因體組織」(Human Genome Organization, HUGO)。在這個國際合作組織架構中,蛋白體學研究在實驗室中以自動化的操作程序日以繼夜地進行,科學家預期,在沒有類似凡特加入人類基因體計畫的競爭的情況下,這項針對人體蛋白質的組織、功能與交互影響所進行的蛋白體解碼計畫,將在二○○五年完成,為新藥發展提供更進一步的生物資訊。

誰的「生命藍圖」?

二○○○年六月二十六日,基因體科學家宣布完成生物科技的「登月計畫」,草擬出所謂的「生命藍圖」。這個花費美國官方三十億美金的「人類基因體計畫」,儘管承諾對抗疾病與老化的能力,卻始終不脫爭議的色彩。其中最引人側目的,是在科技研發經費愈來愈短缺的情況下,如何解釋這項單一基礎研究計畫耗資天文數字的合理性與合法性?又如何能保證比同時補助多項小型研究計畫來的更有效益?究竟,是誰翹首以待這項挹注大筆研究資金的計畫?究竟,從一九九○年代開始就不時在公共場域預言炫麗燦爛的現代生物科技,為誰承諾「生命藍圖」?

基因功能的研究,即蛋白體的開發,成為後基因體時代生物科技最主要的研究趨勢。誠如《醫學技術通訊》(Medical Technology Stockletter)主筆麥卡門(John McCamant)所言,「今天對蛋白體的狂熱,彷彿就是昨天對基因體追求的重現。」究竟,蛋白體研究是否可能再次展現人類基因圖譜與基因定序–生物科技「登月計畫」–的光彩?眾所皆知,這個光彩藏身在由基因專利、基因藥物、生物晶片與基因測試所帶來的商機中,如何在蛋白體研究相關的製藥與生技產業產中實踐?

首先,為解譯三萬種基因與蛋白質的互動關係,與看懂蛋白體複雜繁瑣的過程,必須要有夠好的電腦運算能力來充當解碼器。在蛋白體研究熱潮中,除了HUPO之外,生物製藥公司如「恆河沙遺傳」(Myriad Genetics)已經聯手電腦硬體製造公司日立與軟體公司甲骨文 ,組成策略聯盟,企圖在二○○四年就完成人類蛋白質體資料庫的建立。這個目前已經耗資一億八千萬美金,未來總投資額將高達五億美金的蛋白體解碼計畫,將由瑞士投資銀行(Friedli Corporate Finance)背書。

這個由生技公司結合電腦硬、軟體公司所合作的蛋白體計畫,著眼於以生物資訊資料庫來賺取大筆的利潤。當然,「恆河沙遺傳」公司不會是看準蛋白體未來市場利益唯一的公司。在許多公司與研究機構著眼蛋白質功能與相互作用研究的同時,IBM也投入了一億美金加入這場戰役,投資成立了生物科技部門,為未來的生物科技與生物資訊打拼。

除了生物資訊之外,蛋白體同時也為研究用分析儀器、周邊設備與相關服務帶來無限的商機。根據一家市場分析公司(Frost & Sullivan)的估計,全世界蛋白體的市場價值將從一九九九年的七億美金,在二○○五年成長達五十六億美金。而這還不包括由蛋白體學所發展的新藥發明與可能治療方式的潛在市場。

然而,究竟什麼時候可能完成人類蛋白體解碼的計畫?

克羅斯教授身為蛋白體學研究先銳、HUPO的發起人之一,並不認為有完成蛋白體解碼的一天。得到什麼時候才可能聲稱蛋白體解碼完成呢?克羅斯教授給我們一個不確定的科學承諾,「也許等到有一天,等我們對蛋白體的了解就像我們今天對血紅蛋白一樣了解的時候。」但是,再拿克羅斯教授的話來說,「我們又怎麼能確定目前對血紅蛋白的了解到底有多少呢?」

在科學研究經費愈來愈高,所引起爭議愈來愈難解的今天,「促進科學」已經不再是一個單純懷抱濟世理想與知識熱情的美名。當科學研究的合理與合法性建立在不可承諾的未來,當商機與科學研究產生無可分割的連結,誰的商機,誰的科學,就承諾誰的「生命藍圖」!
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