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癌症治療新曙光 消滅腫瘤幹細胞
傳統的癌症治療,主要是抑制快速增殖癌細胞的生長與引發其凋亡,然而治療後仍經常出現復發狀況。近年來,在了解癌症難以治癒的原因上有了突破性的發展,發現「腫瘤幹細胞」的存在,它是癌症在治療後復發並喪失對原本有效藥物反應的主因,也很可能是癌症惡性轉移的元兇。而癌症治療的新曙光,在於如何抑制或殲滅腫瘤幹細胞的生長。
 
 

細胞突變增生而致癌


癌就是惡性腫瘤,形成的主因是細胞內多種基因發生突變,導致不正常的快速增殖。癌細胞除了生長失控外,還會入侵周圍正常的組織,經由循環系統或淋巴組織轉移到其他器官。依據癌症位置、惡性程度、發展程度和病人的身體狀態,癌症可透過手術切除、化療、放射治療、免疫治療、單株抗體治療,以及其他方式加以醫治。


人體後天的免疫系統可分成體液免疫(藉由B 細胞產生抗體來達到保護效果)和細胞免疫,胞毒性T細胞及自然殺手細胞都在細胞免疫作用中扮演重要的角色。胞毒性T細胞可辨識目標細胞並把它摧毀。自然殺手細胞分化自骨髓淋巴幹細胞,是人體對抗癌症侵襲的第一道防線,主要分布在周邊血液和脾臟,少數在淋巴結和其他組織中。自然殺手細胞只需辨識出腫瘤細胞表面的特異分子,就可把它消滅。有研究指出,自然殺手細胞的活性與癌症的復發、轉移及癌症病患的存活有密切的關聯。



傳統的癌症治療,主要是抑制快速增殖癌細胞的生長與引發其凋亡。細胞凋亡是細胞的一種基本生理現象,在多細胞生物的發育過程中和個體存活時,扮演去除不需要的或異常細胞的角色。在凋亡過程中,細胞會縮小,其DNA被核酸內切酶降解成含180~200個鹼基的片段,最後裂解成多個凋亡小體被周遭的細胞或吞噬細胞吸收。


然而癌細胞是異源性,惡性度較高的往往在化學藥物及放射線治療後仍能存活,或是躲過免疫系統中胞毒性T細胞及自然殺手細胞的偵測,導致癌症在治療後經常出現復發的情形。

正常腸道上皮組織(左)及大腸直腸癌患者的腸道上皮組織(右)
▲正常腸道上皮組織(左)及大腸直腸癌患者的腸道上皮組織(右)

致癌的元兇——腫瘤幹細胞


近年來,在了解癌症難以治癒的原因上有了突破性的發展,科學家在包括血癌、乳癌、腦癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、大腸直腸癌、口腔癌等不同的癌組織內,發現了「腫瘤幹細胞」的存在。腫瘤幹細胞與正常幹細胞有許多相似之處,例如自我更新與分化的能力,而腫瘤幹細胞很可能源自於發生多種突變的正常幹細胞。




腫瘤幹細胞一方面因其增殖速率極為緩慢,甚至處於停止分裂的狀態,另一方面因其ABC運輸蛋白的表現量遠超過一般的腫瘤細胞,因此不易被化療藥物或放射線殺死。腫瘤幹細胞不但是癌症在治療後復發並喪失對原本有效藥物反應的主因,也很可能是癌症惡性轉移的元兇。


ABC運輸蛋白是一大群藉由ATP水解提供能量的運輸蛋白,最早發現於大腸桿菌的雙層膜的內膜,目前在包括人在內的物種中已找到超過100種,其中又以造成多種癌症化療失敗的多重抗藥性的P—糖蛋白最著名。P—糖蛋白能和多種抗癌藥物結合,透過ATP(腺嘌呤核苷三磷酸)水解提供能量,把藥物從細胞內排出,而降低其胞內濃度,減弱甚或抑制其毒殺作用。P—糖蛋白表現量高的癌症患者通常預後較差,如低緩解率、高復發率、短存活期等。


腫瘤幹細胞的另一特徵是它在實驗動物體內有極佳的致癌力,以大腸直腸癌細胞的異種移植為例,在免疫缺乏的小鼠體內,只需移植500顆幹細胞就可形成腫瘤。若是一般癌細胞,即使移植百萬個以上也不會產生腫瘤。這說明了只有消滅腫瘤幹細胞,癌症才有治癒的機會。因此找出這類細胞與一般癌細胞及正常幹細胞間的差別,並針對這些特性發展殲滅腫瘤幹細胞的策略,是目前癌症研究的重要課題之一。

腫瘤幹細胞
▲腫瘤幹細胞

 

 

治療新曙光 抑制腫瘤幹細胞


事實上,近來的一些研究成果顯示,選擇性地抑制腫瘤幹細胞的生長甚至殲滅它,並非「不可能的任務」。


三號介白素受器與CD33分子


三號介白素受器又名CD123,主要表現在血液幹細胞和前驅細胞上,負責調控細胞的生長與分化。由於CD123在約80%的急性骨髓性白血病患者的癌細胞中有過量的表現,因此目前當作治療的標的之一。CD33分子則主要表現在單核球、前骨髓性白血球,以及未分化的白血病和急性骨髓性白血病中。有科學家便針對急性骨髓性白血病的腫瘤幹細胞膜上特異的三號介白素受器與CD33分子,設計了高選擇性毒殺這些細胞的藥物。


轉錄因子NF—kB和磷脂醯肌醇3—激酶


轉錄因子NF—kB幾乎存在於所有的動物細胞內,它在個體因感染所引發的免疫反應上扮演重要的調控角色,因此NF—kB的失控可能導致癌症、發炎、免疫相關疾病等的發生。磷脂醯肌醇3—激酶則能製造類脂產物等二級訊息,和胞內的多種蛋白結合後能使其活化,進而調節細胞的增殖、分化、存活、移行等功能。由於NF—kB與磷脂醯肌醇3—激酶的訊息傳導在腫瘤幹細胞內有異常活化的現象,因此也有研究人員利用現有的NF—kB與磷脂醯肌醇3—激酶抑制劑減緩其生長。


mTOR


mTOR分子是一種激酶,負責調節細胞增生訊號的傳遞。當mTOR被上游(例如生長因子與其細胞表面受器結合)的訊息活化後,可啟動下游訊息的傳遞,促使細胞分化或增生。當這種調節機制失控時,會導致細胞不正常的增生及分化不全而形成腫瘤,因此mTOR成為發展新型抗癌藥物的標靶。


抑制磷脂醯肌醇3—激酶下游的mTOR,也發現能增加抗癌藥物etoposide毒殺癌細胞的效果。Etoposide是由曼陀羅草分離出來的化合物,目前用來治療包括小細胞肺癌、卡波西氏肉瘤、睪丸癌(生殖細胞癌),急性白血病、淋巴癌等腫瘤。它的作用機轉是經由抑制第二型DNA拓樸酶,破壞DNA的雙股螺旋結構,而抑制癌細胞的增生。


查核點激酶


查核點激酶具有磷酸化蛋白質的功能,負責細胞分裂周期中在S與G2∕M期查核點的監控。當DNA受損時,1號查核點激酶會被活化,造成細胞周期停滯,提供受損DNA修復的機會。若DNA受損太嚴重無法修復時,該激酶會引發細胞凋亡,以維持胞內基因體的完整和穩定。腫瘤細胞內的一號查核點激酶若發生缺失,對於造成DNA損傷的抗癌藥物的敏感性會增加,因此較易被該類藥物毒殺。


表現CD133分子(是一正常及多種腫瘤幹細胞的特異性標幟)的神經膠母細胞瘤幹細胞,由於其內部因DNA受損而被活化的查核點激酶活性較高,因此其修復受損DNA的能力較佳,對放射治療也較具抵抗力,但這種抵抗力會因該細胞受到一號和二號查核點激酶抑制劑的處理而降低。


骨成形蛋白 骨成形蛋白是一群能夠誘導骨骼和軟骨生成的細胞激素,它能與細胞表面特殊的受器結合,誘導下游一連串的訊息傳遞。除了骨骼和軟骨之外,它也會影響胚胎時期心臟和神經系統的發育。科學家發現骨成形蛋白可促進CD133陽性的GBM(多形性膠原母細胞瘤)幹細胞的體外分化,並降低其在實驗動物體內形成腫瘤的能力。


Notch訊息傳導


Notch的訊息傳導,對包括表皮、神經、血液、肌肉等多種組織的命運有舉足輕重的影響,若發生異常會導致個體嚴重的發育缺陷及病變。


近來科學家發現Notch訊息傳導的抑制劑,不但能藉由減少CD133陽性的神經管胚細胞瘤幹細胞的數量,阻止其在實驗動物體內形成腫瘤,還會引發更劇烈的nestin陽性細胞的凋亡。nestin是一中間絲蛋白質,會表現在發育和新生組織中、分裂的前驅細胞和神經上皮的前驅細胞裡。近來發現nestin會在某些腫瘤中出現,也有文獻指出nestin會在大腸直腸癌的新生血管內皮細胞上表現,而且其表現量與神經膠母細胞瘤的惡性度呈正相關性。


由於上述的策略似乎對正常幹細胞的生長與存活並未造成影響,因此值得進行更深入的研究,以早日發展出治癒癌症的方法!

 
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