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藍色珍寶:海洋生醫–人類醫學發展的終極防線

現今醫藥進展已不可同日而語,但對於許多疾病的發生和治療仍力有未逮。但隨著對於海洋的了解,現在無法解決的醫學問題,已開始展露出曙光。
 
 
 
從健康的角度來看,人的一生都在追求活得好、老得慢、病得輕的優質生活。然而在面臨內外環境各種壓力和意外狀況時,身體便產生不平衡的生理現象—疾病。縱使現今醫藥進展已不可同日而語,但對於許多疾病的發生和治療仍力有未逮,甚至束手無策,嚴重影響人類追求優質生活的目標。

過去人類的生活都是以陸地為主,一直到1970年代,才開始對海洋有更深的了解。小於地球表面積30%的陸地已能讓人類順利度過數百萬年,在未來的數百萬年中和占地球表面積70%的海洋又會產生怎樣的關係?到底未知的海洋會帶給人類什麼樣的生活?現在無法解決的醫學問題,隨著人們對於海洋的了解,開始展露出曙光,是否可以在海洋中找到答案?

疾病的守護者

根據美國食品藥物管理局的資料,在10,000~30,000個未知活性的化合物中,經過10年左右的藥物開發過程,最後可能出現1個上市的藥物。然而,絕大部分臨床使用的藥物都源自於天然物,到目前為止尚無一個來自組合式化學資料庫而上市的藥物,因此天然物對於藥物開發而言仍是一個不可或缺的來源。

目前,科學家推估地球上生物約有870萬種,以30,000種天然物中具有一個開發成藥物的機會來推算,地球上應有30,000個臨床藥物可以使用。然而事與願違,到目前為止並沒有這麼多藥物可以使用。人類從遠古時代就開始運用陸地生物做為醫藥資源,然而至今仍有許多疾病的機轉和治療仍然無解。雖然人類利用海洋進行藥物研發的歷史相較於陸地而言,十分地微不足道,但發現的22,000個海洋化合物中卻已經有7個源自於海洋生物的藥物成功上市。除此之外,有不少來自海洋生物的物質已利用在臨床醫學上。

例如有活化石之稱的鱟,經過科學家研究,只要有外來細菌入侵,鱟血液中的血藍素便會立即凝固成膠狀包裹異物,在臨床上利用鱟的血液可以製成快速偵測含菌量的試劑。另外一個應用則是從鮭魚中找到的「抑鈣素」,可防止鈣離子從骨骼中流失,目前已開發成針劑,對於婦女停經後所造成的骨質疏鬆症有良好的治療作用。

自1950~2010年為止,已經發現了超過2萬個以上的海洋天然物。在2005到2006年間,已進入臨床前藥理學研究的海洋天然物高達183個,而至2008年止,有91個海洋天然物正在進行臨床試驗。上述成果說明海洋藥物的研發起步雖不及陸地,但短時間內的成果十分驚人。

例如發現苔癬類具抗癌、抗病毒等活性;芋螺則對一般止痛藥物難以解決的神經病理性疼痛具有緩解的作用,對癲癇也有一定的治療效果;而珊瑚的抗癌和抗神經發炎的活性已經確定;也發現海綿可以抗瘧疾、抗癌、抗病毒、抗發炎;矽藻在抗癌、抗菌上也有不錯的效果。

另外,從海藻中可以萃取出海藻酸鹽,已經運用在牙齒模型和流血傷口的止血;甲殼類、藻類和海綿體內含有幾丁質,是自然界僅次於纖維素的多醣類,常當做傷口的敷料,最近還開始使用於骨頭填充材料。在不久的將來,這些來自海洋生物的化合物將成為某一種疾病的守護者,也會有更多來自海洋的藥物上市。

生物醫學研究的利器

來自海洋的化合物,除具有開發成藥物的價值外,近年來也成為研究醫學的利器,讓科學家對於生物醫學的機轉更加了解。例如「水母素」可做為生物體內鈣離子研究的工具;從珊瑚中萃取出的「manoalide」和渦鞭毛藻含有藻毒,都可以抑制細胞訊息分子「phospholipase A2」的活性;另外,著名的河豚毒(或稱河魨毒)可以抑制鈉離子通道。從海藻取得的「藻膠」就大量使用在食品中,有趣的是它也經常運用在生物醫學上,像是做為微生物的培養基和電泳的膠體。

最著名的例子是2008年諾貝爾化學獎的主角—綠色螢光蛋白,最早是由海洋水母中所分離出來的。早期,綠色螢光蛋白並未受到重視,是後來顯微鏡和影像系統的大躍進,才促使綠色螢光蛋白開始廣泛運用於基因和蛋白質的標記上。爾後,科學家開始對綠色螢光蛋白的表現基因進行突變改造,進而得到其他顏色的螢光蛋白,更大幅地增加螢光蛋白的可利用性。

這些來自海洋生物的物質已成為研究生物醫學的利器,隨著科學家的探索,將會有更多的發現和應用來幫助醫學研究的發展。

模擬人類疾病模式

1985年,美國國家衛生研究院在一份〈生物醫學研究的模式動物:新的展望〉的評估報告中指出,利用非哺乳類動物系統可望發展成新的生物醫學研究模式動物,以促進醫學的研究。目前推估海洋生物的種類可能占地球一半以上,雖然我們仍未了解絕大部分海洋生物的生理機制,但已有不少海洋生物成功地運用在人類生理或疾病的研究上。

例如,水母可以應用於研究神經細胞的「連結」和「交互作用」;有完整中樞神經系統的章魚可做為學習和記憶上的模式動物;具有活化石之稱的鱟,早期用在「視覺的探討」上。

此外,自古以來人們總是對於生物如何生生不息地繁衍後代,以及如何由小小的受精卵逐漸發育成個體,感到相當的好奇。由於哺乳動物大多是體內授精,授精卵若從母體中取出來研究,會大大增加胚胎死亡的可能性,因而提高了哺乳動物胚胎發育研究的困難度。然而海洋中大部分生物行體外授精,且為了增加存活個體的數量,通常會產出相當多的子代,可解決研究所需大量樣品的問題。

早在1870年代,就有德國學者奧斯卡‧赫特維格(Oscer Hertiwig)利用海膽進行發育生物學的研究,第一次在動物系統中發現,授精卵的細胞核是由精子和卵的細胞核融合而成。也由於許多海洋生物的胚胎具透明的特性,使得顯微鏡發展較落後的早期,也能藉由海膽初步確立胚胎發育成個體,需要經過「細胞分裂」、「細胞分化」和「形態形成」3個過程,奠定日後研究高等生物胚胎發育的重要基礎。

另外,一種棲息在佛羅里達州比斯坎灣水底的雜食性魚類「海灣豹蟾魚」,可以當作研究人類「高血氨症」機轉的材料。一般常見的哺乳類實驗動物如鼠、兔、狗等,對於氨的濃度很敏感,當肝無法代謝氨時,就會造成血液中氨濃度上升,很容易造成腦部損害甚至死亡,因此直接利用這些動物進行研究有很高的難度。

但「海灣豹蟾魚」能夠忍受周遭環境中高濃度的氨,可迅速在鰓上皮細胞和血腦屏障達到氨的平衡,同時腦部對於氨濃度的容忍度比人類高3~5倍。因此可拿這物種來研究中樞神經系統氨中毒,以及外來化合物干擾「肝功能」和「尿素合成」的機轉。

在免疫學的研究方面,免疫的發生來自於細胞和細胞間,以及細胞和體液間複雜的交互作用,對於身體的保護扮演關鍵的角色。然而直接研究人類免疫機制,是一個相當困難且十分複雜的工作。一種古老的脊椎動物軟骨魚類「護士鯊」由於具有「適應性免疫系統」,是研究免疫學非常有用的動物模式。

從護士鯊「免疫球蛋白」結構的分析來看,這種分子可能是「免疫球蛋白」和T細胞抗原受體在演化上的祖先。以研究護士鯊的免疫系統做為跳板,更有利於了解人類的免疫系統,同時可做為「毒素」和「免疫效應機制」間相互作用的研究模式。

此外,在南佛羅里達、加勒比海和巴哈馬群島沿海水域最常見的一種熱帶海洋硬骨魚—雙色雀鯛,魚體隨著年齡增加會自發性產生一種所謂的「雀鯛神經纖維瘤病」,這種病狀和人類的「第一型神經纖維瘤」相似。然而這種疾病在有毛的哺乳類動物是罕見的,同時病症的效果並不明顯,使得科學家無法有效地進行研究。「雙色雀鯛」提供了一個獨特且重要的動物模式,不但有益於科學家對於神經纖維瘤癌化機制的了解,也對於環境和腫瘤間的交互作用有進一步的認知。

在海洋生物中,屬軟體動物的「海兔」的神經系統組成雖然簡單,但牠的神經細胞體積大並連結到鰓的反射,在神經行為學上是一個重要的研究工具。科學家利用簡單的給予「神經索」刺激後,可以觀察到鰓的閉合,這些行為表現和神經的活化關係,提供了研究複雜人類短期或長期記憶的重要基礎。

儘管海兔的神經系統只有2萬個「神經元」,而人類有1兆個左右,然而這種動物學習和形成記憶的方式與人類雷同。因此對於遭遇戰爭、酷刑、地震等重大驚恐而引發的創傷後心理壓力綜合症、毒癮、老年痴呆症等和記憶有關的疾病,希望能藉由這項研究協助開發新療法。

醫療級食品及環境醫學

自古以來,民生和海洋關係密切。海洋生物除了提供重要的蛋白質外,許多海洋魚類富含醫療級的天然「多元不飽和脂肪酸」,這一類的「多元不飽和脂肪酸」包含eicosapentaenoic acid(EPA)和docosahexaenoic acid(DHA)。

DHA是構成細胞和細胞膜的主要成分之一,也是細胞膜中最長也最豐富的多元不飽和脂肪酸,對於細胞膜的流動性及滲透性,進而在調節營養素和廢物在細胞與胞器內外的進出上,扮演重要的角色。由於人類無法自行合成這個脂肪酸,因此必須從飲食中獲得。它在人體中以「神經細胞膜」、「視網膜」和「睪丸」中的濃度最高。

DHA也是大腦和神經脂質的主要成分,是維持大腦機能不可或缺的物質。近年來,研究報告證實多元不飽和脂肪酸對心血管的保護、調節免疫、視力保健、精神疾病預防、兒童腦部發育等,都有很大的益處。

海洋生物不僅提供人類重要的營養,這種營養也是天然的藥品和食品。但如何確保安全的生活環境和沒有汙染疑慮的食品,是一項重要的課題。浩瀚的海洋對於環境汙染提供一個很大的緩衝空間,海洋的流動性和難以計算的水體積大量稀釋汙染物的濃度,可能造成環境安全和無汙染的假象。然而要監測和探討海洋中的汙染是一項艱辛和複雜的工作,例如必須長時間、大範圍,也必須考慮到潮流、深度等因素,因此常常難以得到明確的結果。

在生態系中,會經由食物鏈的作用把海洋環境中的汙染物逐漸累積到上層的消費者。因此只要檢測在食物鏈中較高層的生物,就能推測整個環境汙染的狀況,甚至在汙染更嚴重前得到預警的效果。於是人們開始利用終其一生生活在海洋中的生物,來評估海洋環境的汙染。

最初海洋生物監測是觀察單一「指標物種」,以魚做為評估對象。由於不同生物各有物種特異性,對各類毒物反應不一,因此依據環境的不同而選擇不同的生物做為「哨兵物種」,以實際反應出當地的影響。像在海濱和河口處,底棲生物由於缺乏浮游幼體階段,表現了高度的棲地特殊性。牠們在濾食的同時會累積環境中的汙染物質,因此能做為「敏感的汙染指標」,告訴人們該處環境是否乾淨。

在台灣的一個例子就是綠牡蠣事件,由於工業排放廢水中的銅離子濃度過高,累積在牡蠣中而呈綠色。因此,人們可以藉由偵測海洋中各種「哨兵物種」的狀況,來了解海中病原體、生物毒素及有毒化學物質和海洋生物的關聯,進而推測對人體的影響。

例如加州海獅大約有20%在性成熟同時伴隨泌尿生殖系統的癌症發病率,經由檢測得知與新型的「皰疹病毒」和覓食環境中的人類汙染物(PCBs及DDTs)有關。這些環境中的汙染物也會提高人類致癌的機率。

另外,美國佛羅里達州在2006年發生過大規模「紅潮」,使當地居民和泳客出現腸胃不適或過敏,甚至肌肉失控以致休克或肺炎的症狀,也發現當地瓶鼻海豚有大量死亡的情形。後來科學家發現是由於Karenia brevis這種「單鞭毛藻」大量繁生造成的,這種藻類會分泌「神經性毒素」,使生物產生「神經性貝中毒」的症狀。這些毒素藉由攝食或接觸進入生物體內,而海豚是該海域的頂級掠食者,累積了過多毒素導致擱淺或窒息死亡。

從這些環境醫學衛兵的捐軀,使人類直接警覺到環境的問題,並思考如何避免這些問題衝擊到人類的健康。

人類對於陸地資源的運用已有數百萬年的歷史,但仍有許多疾病尚無有效的治療或預防藥物。海洋覆蓋地球表面積超過百分之七十,以生存環境的體積而言,從高潮線至海深5,000公尺都有生物的分布,有別於陸地生物大部分只能生存在地表附近,海洋所能提供的醫學資源空間遠勝於陸地。相較於對陸地長時間的利用,人類對於海洋醫學資源探索的時間僅不過30年,但形形色色的海洋生物已帶來許多可以模擬,甚至解開人類疾病或生理現象的契機。

從另一方面來看,海洋生物所帶來一些具生醫活性的化學分子,更可能是醫學發展上關鍵的新契機。有了這些新發展的模式動物或新物質加入生物醫學的研究行列,幫助我們更清楚地了解醫學上的問題,更可做為日後了解和治療疾病的新利器。因此,在許多疾病都尚未解決前,現在的海洋提供我們醫療級的食物和警戒。面臨生態浩劫的同時,海洋生物多樣性的減少會嚴重衝擊到人類醫學上的發展,在還沒有完全了解海洋時,保有海洋生物,就醫學上來說,就是保有人類未來的希望。
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