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生物鹼與藥物開發

藥物的開發,必須先對天然物中主要成分的藥效或毒性,及其在人體中的作用機制有了充分了解後,再利用化學合成技術,將其對人類有害的部分加以修飾,進而開發出對人體無害的藥物。
 
 
 
傳說神農嘗百草,教民治病。其實藥物可以治病需要經驗的累積,而傳統民俗藥物經科學驗證整理後,去蕪存菁,即可納入正流。十九世紀以前,西方醫藥的主要來源也是天然物,其後西藥逐漸發展成為藥品主流,究其原因,應與化學研究介入有關。若欲了解天然物的藥理,可先利用化學方法從粗藥中分離各種成分,然後再鑑定純品的化學和生理活性,倘若有需要,還可利用分子結構的基礎去合成類似的化合物,藉以降低藥品的副作用。

在醫藥發展過程中,從民俗藥物中獲得引子發展出來的近代藥物相當普遍,例如治療心臟病的毛地黃(直接沿用天然物),可消炎止痛的阿斯匹靈(將天然物加以修飾),或原本以為可以治療糖尿病的長春鹼,後來發現它是一種抗癌藥物(將引子轉嫁應用)。若以醫藥發達的美國、加拿大為例,這些國家的處方用藥就有四分之一以上的活性物質來自天然物,或是以天然物為雛形研發出來的新藥物。在此以化學知識為基礎,簡單介紹幾種由天然物發展出來的近代藥物。

植物中的托品類生物鹼 

學名為Atropa belladonna的顛茄是一種有毒植物,其汁液沁入眼睛,會使瞳孔放大,讓眼睛顯得亮麗;但若吞服微量汁液,即會使人產生幻覺,此作用使它成為古羅馬人的謀殺工具。而中古時期的歐洲醫師在為病人動手術前,亦習慣以顛茄麻醉病人,後因巫術和顛茄結為一體,醫師們怕惹麻煩,遂棄而不用。

顛茄的作用機制和稱為阿托品(atropine)的生物鹼有關。顛茄內含有天仙子鹼,天仙子鹼在一八三三年被分離出來,其化學結構在一八八九年由威爾士德達(R. Willstatter)定出。若以化學方法分離天仙子鹼,即可獲得具有鬆弛平滑肌(尤其是腸胃)和阻斷汗與唾液分泌作用的阿托品。

後來,拉敦堡(A. Ladenburg)發現,阿托品可由托品鹼與托品酸經酯化反應而得,於是開始嘗試利用各種羧酸製造不同的托品鹼酯,其中以α羥基苯乙酸生成的扁桃酸托品,因為比阿托品的作用時間短,所以在眼科診治應用上有其價值。另從阿托品的氮原子烷基化所得到的季銨鹽,是一種抗痙攣藥,因具有的極性而被血腦屏障隔離,因此不影響中樞神經。

顛茄之外,另有多種植物也能產生托品類生物鹼。例如莨菪,一種古希臘神殿女祭司發布預言前,在儀式中燃燒的植物,由於煙中含有令人失憶的東莨菪鹼,使它被用來作為「洗腦」用的藥物。例如現今眼科或外科手術前使用的鎮靜藥物,或暈車暈船時貼在耳後的貼劑,均含有東莨菪鹼。

發現南美洲古柯鹼

古柯鹼來自古柯樹的葉子,可說是早期南美洲土人的零食。十九世紀時,歐洲探險家見到南美洲土人咀嚼一種灌木樹葉後,不需進食就可長期勞動,因此懷疑葉子內的某些成分可使人增加體力、不易疲勞。他們便將樹葉帶回歐洲研究,最後在沃勒(F. Wohler)的實驗室中分離得到能令人舌頭麻木的古柯鹼(cocaine)。

當時除了德國默克公司萃取這類化合物給生理學家進行實驗外,也有人把古柯葉拿來調酒,而美國早期生產的「可口可樂」亦含有古柯葉萃取物(一九○四年後被美政府禁用)。到了二十世紀,純化的古柯鹼受到一些知識份子的讚揚,以至於愈來愈多人被吸引,終致形成嚴重的濫用情形。

古柯鹼容易經由鼻孔黏膜進入腦部,進而抑制腦部對多巴胺(一種神經傳遞物質)的吸收。在正常情況下,多巴胺會很快地被突觸後的神經細胞釋放,一旦突觸前膜將其回收後,它不是被單胺氧化酉每分解,就是再予儲存。倘若多巴胺接受體繼續被占,腦內多巴胺濃度增加,人(或動物)的快感就會延長,這就是古柯鹼使人上癮的原因。那些欲獲得快感的人,習慣以鼻吸方式吸食古柯鹼,主因鼻吸方式對腦部吸收多巴胺的影響較小,但會干擾去甲腎上腺和血清素的吸收,而古柯鹼的另一項破壞作用,是會降低精子的活動力。

提到以托品生物鹼為基礎所發展的藥物歷史時,可回溯至十九世紀。一八八四年,一位維也納年輕神經學者佛洛依德(S. Freud)欲以古柯鹼替代嗎啡鹼在醫藥上的應用,便與眼科醫師克勒(C. Koller)合作。當時克勒正在尋找眼科手術用的局部麻醉劑,他曾嘗試過嗎啡鹼、氯醛,待其採用古柯鹼後,立即肯定它的功效和優點。所以當古柯鹼的化學結構被分析出來後,又使得類似化合物的合成工作如火如荼地展開,這是因為,醫學界對於尋找沒有古柯鹼缺點(如成癮性)的局部性麻醉劑,一直抱著很大的期待。

意外發現普羅卡因系列

有趣的是,從一個錯誤化學結構衍生出來的優卡因系列(如α-優卡因),竟然具有相當的活性。艾因漢(A. Einhorn)在合成古柯鹼的同類物質時,總習慣性地把相關的中間體也一併做藥理試驗,竟意外發現3-羥-4-胺苯甲酸甲酯具有麻醉效力。這個名為鄰卡因(orthocaine)的化合物,日後成了普羅卡因(procaine)等的先導藥物。普羅卡因系列化合物,不透過細胞黏膜,無古柯鹼的副作用,因此被牙醫師普遍採用。就算可透過黏膜的物質,如丁卡因,也只需要改變這類分子的一小部分就能得到。

另一段有趣小插曲是一種調整心律的普羅卡因醯胺型藥物,由靜脈注射普羅卡因時,因觀察到具有短暫顯著的心律調整功能而開發出來。至於以醯胺代替易水解的酯,主要是希望藥物的活性能維持長久些。上述這些結構簡單的乙胺醇酯,很容易被血漿中的酯酶水解,倘若拿來作為麻醉劑,不但易掌控生效時間,在其離開神經系統後,毒性亦迅即消失,不致產生不良後遺症,這是可貴之處。

如果醫藥上需要某些具有特性的藥品時,也只需要比較阿托品和古柯鹼結構,並參考兩種生物鹼對生理活性影響的差異,即可設計出來。例如,擴大阿托品的醯基占有空間而合成的普羅卡因同類物adiphenine,此物質對神經末梢作用一如阿托品(雖然缺乏放大瞳孔的活性),可用於緩和消化管道、泌尿系統及膽囊的痙攣。又因阿托品有副作用,某些人不能用它擴瞳,為降低此副作用而開發的lachesine,是一種季胺鹽,然此藥也有副作用,如adiphenine具有溫和的罌粟鹼功能,lachesine具有中樞鎮靜作用等,但這些都不算是缺點。

筒箭毒鹼具麻醉功效

一九三五年,金氏(H. King)從博物館存放的南美洲筒箭毒中分離出一種結晶,當時人對箭毒上的植物來源不很清楚,只知道這類結晶生物鹼是筒箭毒鹼。七年後,筒箭毒鹼被確認是來自Chondodendron tomentosum的植物,而且相關應用亦陸續開發了出來,例如臨床上為預防休克所引起的緊張,便將它拿來作為神經肌肉的鬆弛劑,此療法沿用至今。

箭毒的稱謂,以儲藏器皿的種類作區分,貯存於竹筒、葫蘆……的毒物,其來源與用途均不相同。南美洲筒箭毒是一種塗在狩獵箭簇上,用來麻醉動物的毒藥。筒箭毒鹼結構被解開後,其結構中兩個銨基間的距離與藥性關係頗受矚目,尤其其中一種較簡單的類似合成物,已成為研究藥物分布、代謝、作用機轉和訊號傳遞至肌肉過程的要角。

又由於與乙醯膽鹼競爭的正式箭毒型藥物,容易被新斯的明(neostigmine)逆轉,當中的十烴二季銨、琥珀醯膽鹼等,雖無解毒劑,但因藥效很快消失,用在外科手術上有其價值。而降系物六烴二季銨,能阻斷自主神經節的乙醯膽鹼接受體(筒箭毒鹼對其僅有微弱活性),但因口服吸收效果不佳,因此促成pentolinium的開發(控制高血壓)。

從鴉片中取得嗎啡鹼

鴉片外型呈褐色半固體狀,距今已有四千年以上歷史,是由一年生草本罌粟花果囊中的罌粟膠汁風乾製成。雖然鴉片對人類危害極大,但因販售利潤極高,致使黑市猖獗,無法遏止。

鴉片成分中含有多種生理活性極強的生物鹼,其中又以嗎啡鹼最著名。嗎啡鹼(morphine)是德國藥劑師薛端納(F. Serturner)在一八○五年從鴉片中分離出來的物質。薛端納發現,嗎啡鹼與酸結合後會形成鹽類,和礦物鹼頗為類似,當時人便將具有此一性質的有機物通稱為生物鹼。

十九世紀末,德國拜耳公司以其推出阿斯匹靈乙醯柳酸的成功經驗,把乙醯化的嗎啡鹼製成商品出售,此商品就是「海洛英」(heroin)。這項新藥被視為治療氣喘、下瀉,胃潰瘍、糖尿病與鎮痛的藥物,由於藥效快速強勁,甫一上市即獲消費者好評。可惜當時無人知道嗎啡鹼的嚴重成癮性,而海洛英的狀況更甚於嗎啡鹼。

嗎啡鹼的構造極複雜,歷經無數研究人員多年努力後,一直到一九二五年才被英國羅賓遜(R. Robinson)分析出來。若用馮伯朗降解法把嗎啡鹼氮原子上的甲基去除,即可製得各式各樣的衍生物,至於其不飽和醇的部分也很容易改變。而俗稱納絡酮的烯丙羥嗎啡酮,是嗎啡鹼的抗拮物,可用來處理因鴉片引起的中毒(包括染上海洛英毒癮婦女所產下的嬰兒)。

從用藥角度言,嗎啡鹼的鎮痛力極優,只是有成癮性和經由消化管道吸收不良的缺點。而與嗎啡鹼並存在鴉片中的可待因(codeine)亦具有鎮痛功效,惟效力較弱。如果將可待因氫化,再氧化,可得到hydrocodone和合成的右甲嗎南,這類物質無成癮性,適合當止咳藥。只是如何取得可待因呢?科學家們希望從牡丹罌粟的主要生物鹼蒂巴因中改造取得,主因牡丹罌粟不是管制植物,也不含嗎啡鹼成分,但是,將蒂巴因去甲基化以形成可待因的技術卻不簡單。

至於比嗎啡鹼止痛力強上五千至一萬倍的etorphine,則是一種半合成化合物,它的橋環系統部分,是由蒂巴因型的二烯醚建立而成。其他以嗎啡鹼的小部分結構單元為基礎的合成物,在一九三○年代開始陸續出現。例如,只保存嗎啡鹼的苯環和六氫口比啶環的哌口替啶(pethidine = meperidine),因為不會壓制嬰兒呼吸,特別適宜用於婦產科麻醉。而芬太尼則是六氫口比啶衍生物,其脂溶性高,效果比嗎啡鹼強五十至一百倍。此外,沒有雜環的美沙酮,其藥性與嗎啡鹼接近,雖然仍會成癮,但因戒斷徵候輕微,可協助嗎啡成癮者戒毒。

瘧疾剋星金雞納鹼

瘧疾是在二次大戰前橫行全球的傳染病,平均每年約有二億七千個瘧疾病例,約二百萬人死亡。病源禍首是瘧原蟲,瘧原蟲主要有兩種,它們的生命史複雜,常在脊椎動物宿主和蚊媒之間分兩階段循環進行。雖然使用便宜有效的DDT撲滅傳染媒介,是抑制瘧疾感染的有效方法,但DDT的毒性在環境中久存不變,對生態衝擊甚大,所以除了熱帶叢林地區仍採用外,如今已被禁用。

人類得以治療瘧疾的重要轉捩點,應與發現金雞納樹皮上的生物鹼有關。傳說西班牙派駐祕魯總督錢昶的夫人有次得了瘧疾,後來以此樹皮治癒,這使得南美洲安底斯山麓的金雞納樹揚名天下。據說,當時把金雞納樹皮運回歐洲的售價,比同重量的黃金還高。之後人們在錫蘭(現今的斯里蘭卡)和荷屬東印度群島(今印尼)兩地種植金雞納樹,並不斷地育種改良以增加樹皮的含鹼量。現在此樹樹皮生物鹼含量約為4~14%,約需8~12年才可收成。

了解金雞納樹皮的療效前,需先了解一個化學名詞:把苯的一個CH基以氮(N)原子置換所構成的芳香雜環叫口比啶,若在氫原子旁併合一個苯環便成口奎口林(quinoline),而後者最早期的來源即是金雞納樹皮上的生物鹼。

金雞納樹皮含有奎寧(quinine)、奎尼定、辛可寧、辛可尼定等生物鹼,占其全部生物鹼的30~60%。奎寧可治療瘧疾,於一八二○年被著名的法國生物鹼大師白里悌(P. Pelletier)分離得到,但其化學構造直到二十世紀才被完全決定。而奎尼定、辛可寧、辛可尼定的抗瘧性較弱,但奎尼定另有阻止心肌纖維顫動的功能,可採口服方式治療心律失常,可惜仍有頭暈,嘔吐和下瀉等副作用。

奎寧的化學結構複雜,欲以人工方式合成的作法似乎不切實際。但是,多種簡單的抗瘧藥在二次世界大戰期間已開始生產,而尋找新抗瘧劑的工作也不斷地進行。其中較具代表性的化合物是氯口奎、撲瘧口奎口林、甲氟口奎,它們都有口奎口林環,但此單元結構並非呈現藥性所必須。氯口奎曾被廣泛使用,只是對它有抗藥性的瘧原蟲已相當多。甲氟口奎的優點是效期長,在血漿中的半衰期有16天,病人每周服一粒藥丸即可。而惡性瘧疾原蟲最難對付,好在青蒿中發現的青蒿素可撲滅它,加上效果佳又無毒,已被視為抗瘧新武器。

從金雞納樹皮所含奎寧中衍生出來的藥物,還包括一些退熱劑。從前有人以為奎寧是四氫口奎口林類分子時,合成了kairin等產品,結果發現它們具有退熱的另類活性。一八八四年,克諾爾(L, Knorr)合成毒性較低的安替比林解熱劑(antipyrine),初時也誤認為是四氫口奎口林型的分子。

西非土著 請豆子協助審判

昔日西非土著進行審判前,會讓嫌犯吞下幾顆豆子,再以結果論罪。這種豆子是西非海岸邊藤類植物的豆子(稱為Calabar bean),因為含有毒扁豆鹼(physostigmine = eserine),吞下之後,身體會逐漸麻痺,導致呼吸和心臟衰竭死亡。倘若嫌犯能把豆子吐出來,不但不會中毒,還可無罪釋放;若是因此中毒死亡,便算罪有應得。

據說快速吞服豆子的人會嘔吐,連帶把豆子也吐出來。所以內心坦蕩,不恐懼遲疑,能勇敢吞下豆子的人,就可能在未消化前把豆子吐出來。這種帶著心理考驗的審判手法,存在著幾分玄機,是否真能判出真相呢?

毒扁豆鹼的成分大致上是乙醯膽鹼酶的可逆性抑制劑,其效應與阿托品相反,在現代醫藥上將另有用途。例如毒扁豆鹼沁入眼睛後,會加速眼液流出,減低眼壓,所以適宜治療青光眼;又因其毒素具有逆轉肌肉鬆弛劑(如箭毒)功效,於是有人認為,它可能具有治療帕金森氏症與阿茲海默老人癡呆症的價值。

此外,毒扁豆鹼的分子結構亦相當特別,生理活性來自胺甲酸酯基。當它與乙醯膽鹼酶的絲胺酸殘基反應後,可使後者經水解後再還原的速率變慢(此殘基被乙醯膽鹼乙醯化後,產生的乙酸酯水解迅速)。了解此藥理後,便可設計出性能優良的相關藥物,例如新斯的明、口比啶斯的明、二口比啶斯的明等藥物,能增強神經肌肉訊息傳遞,在治療重肌無力症方面有其價值。

以上列舉資訊不算完備,旨在闡明一個現象,亦即生物鹼的結構和生理活性的多樣化,將是未來藥物的開發基礎。倘若能深入了解藥理,加上合成化學家的努力,再利用分子修飾技巧避免副作用發生,則愈來愈多的優良藥物將陸續出現。
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