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深入生命科學–從果蠅的研究歷史及未來展望談起

百多年來,以果蠅進行的遺傳研究已有豐碩成果。如今又在果蠅身上發現跳躍子,這讓牠成為基因轉殖研究的重要材料。若將人類的基因送入果蠅體內,是否可了解更多有關人類的問題。
 
 
 
二十一世紀的人類,相當熱衷於生命科學研究。提到生命科學,又讓人想起果蠅,別瞧牠個頭小,生命短暫,卻是非常受歡迎的實驗材料。有時候,研究人員把牠變得奇形怪狀的,然後驚喜地向世人宣布最新的研究成果,這時,剛完成使命的小果蠅已走向生命終點,所以果蠅在科學家心中是美麗的、可愛的,是會發光發亮的。

全素食昆蟲

果蠅又稱小果蠅,英文全名 fruit fly。牠和危害農作物的果實蠅不同,果實蠅危害瓜果類果實非常嚴重,是農業技術上的一大隱憂。有時候人們只用一個英文單字fly稱呼果蠅,因為蒼蠅的英文字也是fly,所以很多書上把果蠅翻譯成蒼蠅,這種張冠李戴的錯誤,常讓喜歡果蠅的科學家覺得渾身不舒服。

幸好果蠅的屬名Drosophila就清楚多了。希臘文中droso是露水的意思,phila是喜歡的意思,人們一聽便知,果蠅是喜歡潮濕環境的。一般到山林裡採集果蠅時,可在水邊較濕潤的地方找到牠,而牠所吃的食物,也都是些腐敗的蔬菜水果,很顯然地,牠是一種健康的全素食昆蟲。

經濟實惠的實驗材料

在遺傳研究中,果蠅與科學實驗室結下了深厚緣分。科學家要發表研究成果時,必須提出科學證據或實驗報告,但做實驗需要龐大經費,到底該去哪兒找錢呢?所以,科學家不只要做研究,還要爭取經費,更要尋找經濟成本較低的實驗材料。正因如此,優點很多,無須和其他實驗生物一起集中照顧,飼養起來既經濟又方便的果蠅,一百多年來都被科學家養在實驗室裡,隨時聽候差遣。

果蠅屬雙翅目昆蟲,居住空間不大,只需要一個小小封閉的瓶子,裡面放些水果殘渣,牠就很高興地搬進來住,如果雌果蠅來了,就會在裡面繁殖下一代。一般研究人員多以實驗室裡的玉米粉基本培養基餵養牠們。果蠅的生活史很短,大概兩個禮拜到一個月完成一個世代。一旦成蟲交尾產下卵以後,從卵發育到幼蟲需要一天時間,這些幼蟲會像我們過年時更換新衣一樣,在攝氏22~25度的溫度中,約一個禮拜時間,歷經三次不同齡期的蛻皮,然後化成蛹,再約一個禮拜即羽化成蟲。

做科學實驗,有時候需要很多的觀察數據,果蠅除了容易飼養、費用便宜、生活史短、污染很低等好處外,還有一個優點──若有充分營養,一次可產下上百隻,甚至上千隻後代。這些優點非常適合拿來做遺傳上的研究。

孟德爾與豌豆實驗

如今果蠅已是生命科學研究的重要實驗材料,但牠是如何做到的呢?在此之前,必須先從孟德爾(Gregor Johann Mendel)和他的豌豆實驗說起。

後人尊稱孟德爾為遺傳學之父,主要是因為他的豌豆實驗使世人對遺傳學有了一些概念,並促成現代遺傳學的發展。他是十八世紀的一位神職人員,住在聖僧會修道院內,有名的豌豆實驗就在教堂的庭院裡進行的。他把豌豆顏色、豆莢形狀、植株高矮……等七種不同性狀的豌豆種在地下,然後觀察這些植物的外形變化。

當高莖豌豆與矮莖豌豆雜交後,第一子代長出來的全是高莖豌豆,矮莖性狀完全不見了;之後他又試著讓第一子代高莖豌豆交配,結果矮莖豌豆又出現了。經他仔細計算後發現,高莖與矮莖性狀在第二子代出現的比例接近3:1。由於第一子代豌豆全是高莖的,他就把高莖性狀稱為顯性,把矮莖性狀稱為隱性,這是遺傳學上稱呼顯隱性的開始。

只不過,這項實驗結果似乎與當時的主流學說不太一樣。當時的主流學說僅從生命的外形觀察,他們認為,從上一代遺傳到下一代的性狀是一種混合形式;就好像人們見到剛出生的嬰兒,會說他一半像爸爸一半像媽媽一樣。但孟德爾所做的一系列一個性狀的實驗,卻都符合同樣的特徵。於是他在一八六五年奧地利布隆市召開的「自然科學會」中向世人發表豌豆實驗論文,之後,更據以提出遺傳學的兩大定律。

遺傳學邂逅生物學

孟德爾遺傳學第一定律,亦即生物遺傳學的「分離定律」認為:每一個細胞都有控制性狀的因子(現在稱為基因),這些因子在細胞中是成對的,一旦受精時,精子、卵子各帶一個因子,會結合成一對新的因子;這些成對的因子,雖然亦有顯隱性之分,但當顯隱性因子一起存在時,並不會發生混雜現象,而且能保持各自的獨立性。他的遺傳學第二定律,亦即生物遺傳學上的「自由組合定律」認為:精子、卵子受精時,所有的性狀因子都會前來參加,這些因子會自由地組合。

可惜當時的人們對於遺傳學無啥了解,且在孟德爾論文中看到的大多是實驗數據,較少看到相關的理論,以至於對他的論文並未給予應有的注意,大家反而去研究很多與數量有關的性狀,譬如身高、體重……之類的議題。

說到這裡,必須將時間回溯至十七世紀的微生物學先趨,荷蘭籍科學家列文虎克(Thonius Philips van Leeuwenhoek)。那時的人已知道細胞是構成生物體的最小單位,列文虎克則是第一個在顯微鏡底下觀察細胞的人,在他之後,很多研究細胞學或細胞遺傳學的人開始積極地在顯微鏡底下觀察細胞。如果剛巧看見細胞正在分裂或增長,就可看到染色體;這些物質在細胞分裂時先從一份複製成兩份,再均勻地分配到兩個子細胞裡,這種分裂模式與孟德爾兩大定律的模式類似。

在孟德爾發現遺傳定律的同時,與他同一期的細胞生物學者對於細胞分裂情形已觀察得很仔細,只可惜他的遺傳學說仍舊沉寂了好長一段時間,直到一九○○年春天,荷蘭的德弗里斯(Hugo de Vries)、德國的柯倫斯(Carl Erich Correns)、奧地利的丘歇馬克(Erich Tschermak von Seysenegg)分別重複驗證豌豆實驗後,大家才知道,原來遺傳學定律的模式在很多生物裡面都普遍存在。

染色體假說出現

二十世紀初,美國一位年輕科學家薩頓(Walter S. Sutton)把一些與遺傳有關的舊理論拾掇起來。他根據豌豆實驗和其他遺傳實驗,把所有的事情串起來並開始思考:細胞分裂時其型態會改變,但在細胞複製時,卻有一些物質能夠均勻地分配到子細胞裡面,這些物質,是不是和遺傳有關係呢?

他又想到,上一代的性狀會遺傳給下一代,而且,下一代從上一代接收到的特殊物質,也不過是卵子與精子兩個細胞而已,這麼說,控制遺傳性狀的因子應該在生殖細胞裡面囉。一九○三年,薩頓鄭重地對外宣布他的染色體假說:在細胞分裂中看到的表現物質,是控制性狀的遺傳因子,應該在染色體上面。

事實上,二十世紀初的科學家已經意識到,染色體在細胞分裂時的行為,應與孟德爾的遺傳因子在世代間傳遞的原則有些相似,他們也感覺到,染色體與遺傳之間應該有某種關係。

果蠅雀屏中選 

同一時期,仍有很多人以植物為材料,不斷地重複孟德爾的研究,但也有人投入動物學的一系列研究。那時候,一位美國科學家摩根(Thomas H. Morgan)想要挑選一種適合的代表性生物做實驗,他曾考慮蚯蚓或海洋生物,而且,一開始並未針對孟德爾的遺傳學做研究,後來一位朋友向他推薦果蠅,從此,經由摩根實驗室的研究,果蠅在科學界的知名度愈來愈高。

孟德爾所做的豌豆研究,只進行雜交配種實驗,即長出不同外形的豌豆。但從野外採集回來的果蠅卻不行,牠們的狀況就像人類的某些遺傳疾病或性狀一樣,光從外形上根本看不出來,必須帶回實驗室裡飼養後,才能發現在牠們身上的某些突變或一些自然存在的變異。後來,科學家果真在果蠅實驗中發現了遺傳上的變異。

染色體假說變學說

有些昆蟲要辨別性別相當不容易,果蠅的性別卻很容易辨認。以最常見的黃果蠅為例,雄性果蠅個頭稍小,尾部末端較黑;雌性果蠅個頭較大,尾部呈條紋狀,所以從腹部斑紋或外部生殖器即可確認性別。若發現果蠅有遺傳上的變異或型態上的差異時,就可用牠做遺傳上的研究;倘若能夠分辨果蠅的品系,也可用來做遺傳上的實驗。

有一天,摩根發現瓶子裡有一隻白眼果蠅(正常果蠅是紅眼),他很興奮,將牠分離出來,讓牠和一隻正常的雌果蠅交配,結果交配後產下的第一子代全都是紅眼的;這與孟德爾的豌豆實驗,第一子代全都是高莖豌豆一樣。之後,再讓第一子代交配,果然,第二子代有紅眼的也有白眼的,而且,紅白比例正如孟德爾定律所言,接近3:1。這件事重複驗證了孟德爾的豌豆實驗。

之後,摩根又另外做了一個新實驗,他讓白眼果蠅與紅眼純果蠅交配。在豌豆實驗中,雌雄問題並未被注意到,孟德爾只做交配實驗而已,而新實驗所產生出來的第一子代,竟然有紅眼的也有白眼的,這是怎麼回事呢?摩根仔細地思考,難道與性別有關係嗎?於是,他將性別放進去考慮,竟然發現,白眼果蠅大部分發生在雄性身上。

從染色體的角度看,雌果蠅有兩個X染色體,雄果蠅有一個X染色體和一個Y染色體。當時已經知道,細胞裡面有一對染色體的行為是和性別有關的,摩根想到薩頓的染色體假說:控制性狀的遺傳因子應該在染色體上面。而他自己的實驗也清楚地證明,有一個性狀與性別有關。那麼,染色體上跟性別有關係的,不就是這一對不一樣的染色體嗎?摩根實驗證實了薩頓的染色體假說,後來也因為「遺傳染色體學說」而獲得一九三三年諾貝爾獎。從此他不斷地以果蠅做遺傳研究,直到壽命終止。

摩根有三位優秀的學生,布里吉斯(Calvin B. Bridges)、史德特文(Alfred H. Sturtevant)與模勒(Hermann J. Muller)。我們現在使用的染色體圖譜就是布里吉斯決定下來的,而他也是把基因與染色體之間的關係連接起來的人;史德特文和實驗室裡的人一起辨認基因在染色體中的關係,而且知道,基因在染色體中是呈線性排列的;模勒是三位學生中最出名的一位,除跟隨摩根外,之後他也建立了一個實驗室,又因為發現X射線可以引起生物變異的學說,獲得一九四六年諾貝爾獎。

以果蠅做行為研究

二十世紀七○年代,大家都忙著拿果蠅做遺傳研究,突然有一位叫班賽(Seymour Benzer)的科學家提出一個怪想法,他想拿果蠅做行為研究。多誇張啊,行為又不是百分之百由遺傳性狀控制,小小的果蠅,除了會飛、會吃、會生蛋外,還會什麼呀?那次的宣布在生物界引起很大震撼,大家抱著看笑話的心態,認為他一定不會成功。有一本獲得普利斯文學獎的書,書名是《時間、愛情與記憶》(Time, Love and Memory, 1999),主要就在描寫班賽做行為實驗的心路歷程和他的後續研究。

在科學研究上,如果你有一個很好的議題,接下來,如何設定、如何做研究也很重要。而班賽設計的實驗計畫就非常聰明,他從研究果蠅的白天和晚上活動開始,因為除了夜行性動物外,大部分生物是白天活動、晚上睡覺的,而且都有一個固定的活動與休息周期,果蠅是不是也一樣呢?為此,他設計了一個觀察與記錄果蠅活動的機制,也為了看更多的變異情形,他還用化學藥劑或X光去照射果蠅,結果真的照出一些狀況來。

凡是正常的生物都有一個生物時鐘──即使沒有光線,也有一個活動與休息的正常周期,班賽的實驗證明,這個周期是由基因所控制的。其實,人類也一樣,我們的生物時鐘有很大部分由是基因控制,這個時鐘可透過光線照射的方式調整,例如從亞洲到歐洲旅行時會出現時差問題,但是只要到室外曬曬太陽,接受一下光線刺激,即可依個人體質,慢慢地把身體裡的生物時鐘調整到和當地的晝夜周期一致。

發現限制酶與跳躍基因

二十世紀三○年代,專門做玉米研究的女科學家麥克林陶克(Barbara McClintock)發現了跳躍基因。她以玉米為材料,進行著和孟德爾、摩根一樣的遺傳實驗,但卻發現一個令人無法了解的問題:「好像有一個基因在染色體上面跳來跳去,沒有固定的位置。」那時的科學界好不容易才對遺傳學有些了解,怎麼又突然多出個跳躍基因呢?這個發現和孟德爾的論文一樣,長期得不到人們的重視。

緊接著在一九五三年,華生(James D. Watson)和克立克(Francis H.C. Crick)發現DNA雙股螺旋結構模型,科學界開始熱衷於分子生物學的研究。一九七○年,大家又發現一個重要酵素–限制酶(restriction enzymes,另稱分子剪刀),這種酵素能把DNA裁剪開來,可用在基因重組技術上。所謂基因重組,就是把兩個不相干的DNA分子放在一起,重新組成一個新的DNA。由於各個實驗室對基因研究的熱衷,人們在不同的動物實驗中發現,確實有一類基因帶有跳躍性質。一九八三年,麥克林陶克因為發現跳躍基因而獲得諾貝爾獎。

跳躍基因與基因轉殖

傳統上,研究人員用果蠅做實驗時,會拿兩個不同的體系,如紅眼與白眼果蠅,進行交配、產子,只是如此產下的後代往往有些問題,當中常有些果蠅會發生突變。後來大家才知道,以兩個不同品系交配時就會產生這種現象,主因在果蠅的一條染色體上,有一段稱為跳躍子的基因序列,此序列兩端又各有一小段特定序列,這些特定序列在跳躍子DNA插入染色體時會產生一些影響,而且,這些跳躍子DNA還會製造蛋白質(限制酶)幫助它的跳躍動作。

當跳躍子跳到其他位置時,會在可能發生的狀況中挑選一種方式表現。例如,它可能先把自己複製一部分,再跳出去,因為複製程度的不同,所留下的物質亦不同;因為留下的物質不同,染色體可能出現的情況就不同。而且,在插入染色體的時候,沒有固定落點,只是鎖定一個範圍,咚,直接跳進去!如此一來,有可能在插入染色體時促成了基因的變化,致使生物體發生突變,如此好玩有趣的現象,激起了生物學家的高昂興致,他們興奮地計劃著,若能把跳躍子應用在基因轉殖研究上,豈不妙哉!

所謂基因轉殖,簡單說,就是把我們想要的基因,在適當時間內,放進預先設定好的染色體位置,並希望出現的結果是我們所期待的突變現象。由於在傳統遺傳實驗中已證實,果蠅身上帶有跳躍子,於是,生物學家開始拿果蠅做基因轉殖的各種研究。他們的想法是,透過對基因轉殖果蠅的研究,或許能了解一些與人類的遺傳疾病或與癌症發生有關的問題,他們甚至想到,若把人類的基因送到果蠅裡面去,或許可了解更多與人類有關的問題。

果蠅忙不完了

除了基因轉殖實驗這類偉大複雜的研究工作外,實驗室裡以果蠅做研究的項目也愈來愈多。例如篩選藥物的工作,雖然目前在科學界尚未出現與這類工作有關的重大議題,但它的確是一項重要工作。如果能請果蠅幫忙做藥物篩選的工作,或是疾病方面的研究,都是果蠅可以在科學上被用來做實驗材料的發展方向。

科學是一種生活的態度,是一種運用邏輯思考的方法和追根究柢的精神,去解決在日常生活上和宇宙探索中所遇見的問題的態度。為了讓社會大眾了解科技發展的趨勢,由國科會主辦,中央大學理學院科學教育中心承辦的「2003展望系列演講」於焉誕生,本篇為秋季「探索未知」系列民國九十二年十一月七日第七場講座的演講實錄。
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