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一九九三年三月,杭丁頓氏症基因現形

杭丁頓氏舞蹈症是一種遺傳疾病,主要症狀是身體出現不由自主的動作,病人無法如意地控制自己的運動,此外還有情緒、認知的問題,病人通常到了壯年才發病。
 
 
 
杭丁頓氏舞蹈症(簡稱杭丁頓氏症,Huntington's disease)是一種遺傳疾病,主要症狀是身體出現不由自主的動作,病人無法如意地控制自己的運動,此外還有情緒、認知的問題。這種疾病一八七二年才正式登錄在西方醫學文獻中。第一個以堅實臨床證據報告這個疾病的醫師,是在美國紐約長島行醫的喬治.杭丁頓(George Huntington, 1850-1916),因此才以他的名字做為疾病的名字。對於杭丁頓醫師,我們所知不多,他似乎一生只發表過這一篇科學論文。一篇論文就能名垂青史,現在的學者大概做夢都不敢指望吧。

根據美國的資料,白人新生兒中大約每兩萬人有一人會得杭丁頓氏症,亞裔、非裔則很罕見,約百萬分之一。杭丁頓醫師一開始就注意到這種運動神經系統疾病是遺傳的。病人通常到了壯年才發病,因此有機會成家,養兒育女。這種疾病繼續在人間流傳,就是這個緣故。成年人發病後,通常可以拖十年以上才去世。由於醫師束手無策,他們的子女除了必須負擔照顧責任外,內心還要受好幾重煎熬。第一,就是親眼見到自己的至親逐漸變成完全不同的人。同時,他們還要擔心是否正在目睹自己的下場,甚至要為自己的子女擔心。

杭丁頓氏症的症狀,直接原因是大腦基底核神經元大量死亡。大腦基底核是中樞神經系統中運動系統的重要元件。大家比較熟悉的運動系統疾病,是巴金森氏症,它的病理也涉及大腦基底核。至於杭丁頓氏症的遺傳基礎,我們得從伍迪.古思利(Woody Guthrie, 1912-1967)談起。

伍迪是美國民謠形成期的傳奇人物,他對美國流行音樂的影響,舉鮑伯.狄倫(Bob Dylan, 1941-)就足以說明了。狄倫年輕時,對伍迪極為仰慕,還主動到紐約協助照顧晚年的伍迪。他出道時,就以模仿伍迪成名,無論音樂風格、打扮、姿態全都維妙維肖;狄倫是明尼蘇達人,可是他連咬字都模擬伍迪的奧克拉荷馬腔。

伍迪參與了三、四○年代的「民謠政治運動」,以歌曲控訴社會的不公不義。二次世界大戰他還因為反法西斯的理念而入伍。戰後他與第二任妻子與孩子定居紐約康尼島,寫出了一系列童歌,極受歡迎。可是不久他的行為與身體就開始不穩定了,家庭與事業都受到影響。他離家出走,離婚、再婚。由於精神、身體每況愈下,他不得不終止走唱生涯,回到紐約。一九五四年起,他就不斷出入醫院、換醫院。十三年後伍迪逝世。

一開始醫師對伍迪的診斷包括酗酒、精神分裂,最後才確定他得的是杭丁頓氏舞蹈症。伍迪還是個孩子的時候,母親就給送到療養院,也是因為這個病。美國人今天紀念伍迪,除了他在美國流行樂壇上的成就,還為了他在杭丁頓氏症研究上扮演的角色。

其實應該說是伍迪的第二任妻子馬喬莉(Marjorie曾是瑪莎.葛蘭姆舞團的舞者),伍迪晚年一直由她照料。伍迪過世後馬喬莉組成了「抗杭丁頓氏症委員會」,不斷到國會山莊遊說,終於使國會在一九七七年通過法案,在美國國家衛生院神經疾病研究所(NINDS)設立「杭丁頓氏症委員會」,負責向國會建議對抗杭丁頓氏症的方案。

這個委員會聘任了年方三十的南皙.魏思樂(Nancy Wexler)為執行長(現任哥倫比亞大學醫學院講座教授)。南皙也是在杭丁頓氏症的陰影下成長的,她的母親、三個舅舅、外祖父都死於這個病。南皙與妹妹、父親眼睜睜看著母親的身體出現無法控制的動作,心智也逐漸退化。她的父親是位精神科醫師,在一九六八年,醫師診斷母親得了杭丁頓氏症那一年,成立了遺傳疾病基金會,支持科學研究。

杭丁頓氏症委員會在一九七八年提出了建議案。南皙便到神經疾病研究所主持實現那些方案的經理工作:她招募優秀研究人員,審核研究計畫,分配經費。她與父親兩人,一個在公家、一個在私人基金會,互相配合,創造成功的研究故事。這個故事除了馬喬莉、南皙之外,還有許多不幸的家庭及許多科學團隊。

一開始南皙的科學顧問決定的研究方略,就是個正在成形的科學點子–直接向DNA下手。回顧起來,現在常識豐富的新聞記者隨口就能娓娓道來的科學點子,七○年代末可是石破天驚的新花樣,前途未卜。許多資深科學家就認為南皙決定尋找「杭丁頓氏症基因」是瘋狂的,無異於大海撈針。

好在這時南美一個更大的悲劇提供了重要的科學資訊:委內瑞拉發現了一個龐大的「杭丁頓氏症」家族。重建族譜的結果,發現在八代一萬一千人的家族中,「杭丁頓氏症基因」可以追溯到十九世紀初的一個婦人。已知歷年罹病者共有三百七十一人。這個家族還活著的人就有九千人,大多數都在四十歲以下。估計還有六百六十人體內有「杭丁頓氏症基因」,只是年紀還小尚未發病。利用這個家族的血樣,科學家不久就確定這個基因位於第四號染色體上。本來大家以為找出基因,以及它的功能(致病機制)是指日可待的事。哪裡會知道,大約十年後這個基因才真正現形。一九九三年的正式報告中,共有六個團隊列名,合計超過六十位科學家。

過去九年中,我們對杭丁頓氏症的致病機轉因此而有新的理解嗎?

首先要強調的是,「基因」最簡單的定義就是「製造蛋白質的指令」。所謂的杭丁頓氏症基因,其實是一個正常基因插入了大量的CAG序列,而CAG是對應穀氨酸的基因碼。因此正常基因製造的蛋白質中插入了長串的穀氨酸。

至於正常基因製造的蛋白質有什麼功能,現在只有兩類資料可供推敲。第一、缺乏這個基因的人,根本活不長。第二、這個蛋白質與神經元的內吞作用有關。而杭丁頓氏基因製造的蛋白質,目前只知與大腦基底核的神經元死亡有關。但是這些知識仍然無法解釋杭丁頓氏症為什麼通常在三十歲以後才發病,而且發病前沒有徵兆。

最近英國實驗以胚胎神經元移植到杭丁頓氏症病人大腦中的療法,臨床評估報告去年年底發表。初步結果是某些病人症狀改善了,也有人一點改善的跡象都沒有。

杭丁頓氏舞蹈症的故事提醒了我們,人類基因組計畫不是一切生物醫學問題的解答。即使二十一世紀是「人類基因組世紀」,別忘了今年只是二十一世紀的第二年。二十一世紀還有九十八年。

科學史上的這個月
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