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找藥物,不再眾裡尋它千百度

「X光晶體學」是一種「藉由X光繞射法分析高度純化蛋白質晶體」的技術。王院士的研究團隊利用「X光晶體學」技術,解構人類「麩酸胺環化酶」的晶體結構。
 
 
 
 中央研究院王惠鈞院士和他的研究團隊,成功地利用X光晶體學(Xray crystallography)技術,解構人類「麩酸胺環化酶」(glutaminyl cyclase, QC)的晶體結構,並建構一個可能用來篩選阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)藥物的3度空間結構平臺。這是一個創舉,為尋找和篩選藥物提出一個新方法,對藥物的開發深具意義。相關研究成果發表在 2005 年的《美國國家科學院彙刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A.)、《蛋白質表達及純化》(Protein Expr. Purif.)等期刊中。

人類 QC 催化機制呼之欲出

「X光晶體學」是一種「藉由X光繞射法分析高度純化蛋白質晶體」的技術。王院士的研究團隊利用「X光晶體學」核心設施的高速晶體篩選平臺,得到高品質的人類 QC 蛋白質晶體。然後把高能量的X光打在蛋白質晶體上,並捕捉經由晶體繞射的光線。再配合使用多波長異常繞射方法,以電腦程式推算,最後解出人類 QC 蛋白質晶體結構。人類 QC 蛋白質是由 329 個胺基酸組成,呈現一種球狀結構,在其活性部位含有 1 個鋅離子,並與 3 個胺基酸殘基及 1 個水分子形成配位鍵。

接著研究人員把一個被藥廠認為可以對抗樣澱粉病變的 QC 抑制劑,與人類 QC 蛋白質晶體進行共結晶實驗,然後再解析其晶體結構。結果發現,這個抑制劑會趕走人類 QC 活性部位所有的水分子,還會與鋅離子形成配位鍵。同時研究團隊又進行一系列的人類 QC 定點突變實驗。這些研究結果可以對人類 QC 的催化機制提出一個合理說法。

建構藥物篩選的三度空間結構平臺

人體內有許多重要的多胜肽(polypeptides),其胜肽鏈的氮端常經由環化作用形成「焦麩胺酸」(pyroglutamate),而得以行使正常的生理功能並防止被水解。 然而大腦分泌的蛋白質–「樣澱粉胜肽」(amyloid−β peptides),當它的氮端被環化時,會加劇「樣澱粉胜肽」的聚集,並在腦部形成不正常沉積。沉積物多了,就會壓迫並毒害腦部細胞,使得記憶、思考發生障礙,形成所謂的癡呆症,阿茲海默氏症就是其中的一種疾病。「樣澱粉胜肽」氮端的環化作用,一般認為是受到 QC 的催化,也就是說,若能找到抑制人類 QC 的藥物,就有可能減少老年癡呆症發生的機會。

傳統上尋找藥物的方法,是在化學藥物庫成千上萬的藥物堆中一個一個地試,然後選出效果較好的藥物,再試圖去改良它們。王院士的研究團隊開發出另一種方法,若以尋找人類 QC 抑制劑為例,他們會從「建構一個篩選藥物的『標的蛋白質』的三度空間結構平臺」開始。首先,辨認這個「標的蛋白質」結構與外界接觸的活性部位。然後,用所建構的平臺尋找能夠堵住活性部位的藥物,接著試圖解出「標的蛋白質」與藥物分子的共結晶結構。最後,修飾藥物分子的化學結構,以便「標的蛋白質」與藥物分子能夠謀合得更好。這是一套方便快速的創新方法,以後或許也可依這個模式在天然食物中尋找藥物。

圖說:人類麩酸胺環化酶是由 329 個胺基酸串起來,並纏繞堆疊成球狀的蛋白質結構。左圖中的 R54 部位是一個精胺酸殘基,它常因為基因突變而轉變成色胺酸殘基,因而導致許多成年婦女罹患骨質疏鬆症。
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