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肝炎防治聖戰的尖兵–陳定信院士

在肝病的研究上,陳院士始終秉持著嚴謹的治學態度,不斷尋求突破。過程雖然艱辛,但在訪談中,卻可感受他無怨無悔的熱忱。
 
 
陳定信院士
▲陳定信院士
 
長久以來,陳院士始終是個「醫師科學家」,一邊照顧病人,一邊領導實驗室的研究,堅信實驗室是病房的延伸,而他的研究團隊成員也多兼顧醫師與科學家兩種身分。這個團隊傳承自宋瑞樓教授,在分子生物學的研究上起步早,研究成果已具世界水準。

臺大醫院內科醫師、中央研究院院士、美國國家科學院外籍院士陳定信,自 1972 年起跟隨宋瑞樓教授從事肝臟疾病的研究,發現B型肝炎病毒是臺灣人肝病的元凶,並指出B型肝炎病毒主要是由母親傳染給新生兒。基於這些重要的研究成果,陳定信院士及其研究團隊積極協助政府推展肝炎防治計畫,提升我國肝病研究的水準,並使臺灣成為全世界最早大規模施打B型肝炎疫苗的國家,B型肝炎盛行率因此逐年降低。

陳院士也領導研究團隊,以分子生物學的方法使臺灣的肝病研究與世界接軌。

陳定信院士不僅對各型肝炎進行基礎研究,更結合臨床醫學,兼顧學術性與實用性,成果斐然,因此獲頒 2007 年總統科學獎。

找到肝炎的罪魁禍首

肝臟主要由肝細胞組成,細胞若受損,造成肝的破壞,稱為「肝炎」。肝若長期發炎,超過了它的恢復能力,就會由纖維組織加以修補,而發炎與修補反覆出現,時間久了就會形成「肝硬化」。另外,肝也會長惡性腫瘤,也就是「肝癌」。會使肝損傷的包括病毒、酒精、藥物、化學物品、營養不良、食品污染等,其中最常見、影響也最大的是病毒,而專門寄生在肝臟的病毒就叫做「肝炎病毒」。

1965 年,美國的布倫伯格(Baruch S. Blumberg)博士在澳洲原住民的血液中發現「澳洲抗原」,並且證實這種抗原和B型肝炎有關,也就是若發現人的肝細胞內或血中帶有這種抗原,就表示這個人的體內有B型肝炎病毒。因此,「澳洲抗原」就成了檢查B型肝炎病毒的標記。

從 1969 年起,臺大內科宋瑞樓教授在研究環境不甚理想的情況下,以「雙向免疫擴散法」檢驗臺灣的肝炎病人,發現病人體內帶有「澳洲抗原」的比率相當高。但因雙向免疫擴散法的敏感度不夠,有必要另謀他法進一步研究。1972 年,已是臺大內科住院醫師的陳定信,在宋教授的指導下,與學長廖運範醫師一起展開了肝病的研究生涯。

隔年,他與另一名年輕的住院醫師學弟賴明陽以「放射免疫分析法」做為新的檢驗法。放射免疫分析法比雙向免疫擴散法敏感 1 千到 1 萬倍,驗證出臺灣的慢性肝炎病人中,約有 90% 是由B型肝炎病毒引起的。接著,陳院士想要探究B型肝炎病毒在一般民眾中有多普遍,然而放射免疫分析法雖敏感,卻十分昂貴,為了運用新的研究方法,陳院士前往日本進修,引進了「血球凝集法」。

這方法是把紅血球處理後,用人工的方法使它的表面結合上抗原或抗體,利用抗原和抗體的特異性結合,再觀察這些血球凝集後沉澱下來的樣子,就可以偵測抗原或抗體。這個檢驗方法不僅敏感,也較便宜。他花了兩年的時間,對一般民眾進行檢驗,發現臺灣 16% 的正常人體內有B型肝炎病毒。證實臺灣肝病的罪魁禍首就是B型肝炎病毒,而臺灣的B型肝炎感染率之高,在世界上也是數一數二的。

指出B型肝炎病毒的傳染途徑

B型肝炎病毒抗原的組成,在全世界各地都有些不同,大概可分為 adr、adw、ayr 及 ayw  4 種血清亞型。如果一個人身上帶的是某種亞型的病毒,被他感染的人也一定是同一種亞型,因此可藉由亞型來追蹤病毒的傳染途徑、來源等。

為了探究臺灣B型肝炎病毒的傳染途徑,陳院士從日本回臺後,繼續B型肝炎病毒亞型的檢驗追蹤,發現籍貫是中國北方的人主要是 adr 亞型,籍貫是中國南方的人則多是 adw,而籍貫是臺灣的人,91% 屬於 adw。但部分 adr 型病毒的臺灣人,卻從未到過中國北方,這說明了這些人不是在社會上被傳染的。

為了解開這個謎底,陳院士從 1976 年起開始針對B型肝炎患者的整個家族進行完整而詳細的研究。到了 1978 年確認體內帶有B型肝炎病毒的媽媽,在生產時,會透過血液或分泌物把病毒傳染給嬰兒,稱為「垂直感染」。

美國海軍第二醫學研究所的史蒂文絲(Clad E. Stevens)等人的進一步研究發現,在臺灣約有一半的帶原者是經由「母子垂直感染」的。這些嬰兒沒有能力清除病毒,他們不但終生帶有B型肝炎病毒,成為B型肝炎的散播者,而且自身發生慢性肝炎、肝硬化、肝癌的機率也很大。這些發現讓當時肝病的研究者,慢慢凝聚出肝炎防治的共識:如果能在嬰兒剛出生時就注射疫苗,讓他們體內產生抗體,就能有效切斷母子垂直感染的途徑。

引進分子生物學

B型肝炎病毒為何會導致肝硬化、肝癌?以當時常用的研究技術和知識,並無法找到答案。1979年,陳院士帶了 8 對肝癌組織和非癌肝組織的樣本,前往美國國家衛生研究院做了一整年的研究。他以「分子生物學」的方法,發現肝癌組織內的 DNA 的確有B型肝炎病毒「嵌入」的現象,因此證實B型肝炎病毒和肝癌的發生確實有密切關係。

不僅如此,陳院士也認知到分子生物學的無窮潛力,必須及早把它引進臺灣。「分子生物學」是由分子層次探討生命現象的一種學問,特別專注於「基因」和它所指令產生的分子間的相互關係。

1980年,陳院士自美返國後,一方面繼續研究,一面投入政府的肝炎防治工作,並在宋瑞樓院士的大力支持下,在臺大醫院設立了分子生物學實驗室,培養出很多優秀的研究人才。臺灣自 1973 年開始運用放射免疫分析法研究肝病,步調雖晚於國外十多年,卻有迎頭趕上之勢。尤其陳院士自美國帶回最新的分子生物學方法,使臺灣在肝病研究上有了突破性的發展,加上同儕們的努力,以及陳培哲醫師在 1986 年自美國學成加入團隊,臺灣對肝病的研究終能趕上世界水準。

協助推動肝炎防治計畫

由於陳院士基本上是一位臨床醫師,深知罹患肝病後的痛苦,以及家庭和社會對此付出的代價很高,因此在證實臺灣B型肝炎主要是由媽媽傳染給新生兒後,就想辦法要截斷這種傳染途徑,而最有效的方式就是為新生嬰兒注射疫苗。當宋院士、陳院士與其他肝病研究者提出這個主張時,卻遭遇前所未有的阻力,有些國內的學者和民眾指責他們根本是把嬰兒當成白老鼠。所幸經過實際的說明、溝通,加上政府的宣導,國內學者與大眾才慢慢接受,反對聲浪也才逐漸消退。

1980 年,衛生署成立了「肝炎防治委員會」,宋院士擔任主任委員,陳院士是委員之一。宋教授退休後不久,由陳院士接棒,他們不眠不休地擬定肝炎防治作戰計畫,並擔任協調與教育的工作,積極協助政府推動肝炎防治政策的運作。

1982 年,肝炎防治列入國家全力發展的八大重點科技之一。國科會更推動B型肝炎的學術研究工作,加速肝病的研究,同時也研擬、製造B型肝炎疫苗、檢驗試劑。直到 1986 年 7 月,全國所有新生兒都得以注射B型肝炎疫苗。

而這項「防治B型肝炎計畫」,規劃的完善,規模的龐大,堪稱全球前所未有,國人因此慢慢擺脫B型肝炎的陰霾。1976年諾貝爾醫學獎得主,也是B型肝炎表面抗原的發現者布倫伯格博士,就對臺灣肝炎防治計畫的成果讚不絕口。

全方面的肝病研究

長久以來,陳院士始終是個「醫師科學家」,一邊照顧病人,一邊領導實驗室的研究,堅信實驗室是病房的延伸,而他的研究團隊成員也多兼顧醫師與科學家兩種身分。這個團隊傳承自宋瑞樓教授,在分子生物學的研究上起步早,研究成果已具世界水準。除了B型肝炎外,他們在A型肝炎、C型肝炎、D型肝炎和G型肝炎上也都有很好的研究成果。

陳院士和同仁也確認C型肝炎是臺灣人肝病的第2號兇手,並協助國內的「生物技術開發中心」開發完成本土自製的C型肝炎篩檢試劑,轉移給國內廠商,促成國內血源的篩檢,大幅提升輸血安全。

1991 年,他們更領先全球,開發以雷巴威林(ribavirin,一種抑制病毒的藥)合併干擾素來治療慢性C型肝炎。目前這個療法已被全世界廣泛採用,救人無數。

此外,早期全世界關於G型肝炎的研究論文,陳院士的團隊就占了不少,是高嘉宏醫師的主要研究項目。他們也是最早證明G型肝炎病毒不會引起肝炎的研究者,之後越來越多的國外研究都不約而同地證實了這個現象。

1998 年,陳院士和陳培哲醫師引進北美東部的土撥鼠做實驗,建立B型肝炎及肝細胞癌的動物模式,研究發展B型肝炎的治療性疫苗,以及肝癌的基因治療。最近,更以高壓注射B型肝炎病毒 DNA 創造出小鼠的慢性B型肝炎動物模式,對進一步研究B型肝炎會有更多的貢獻。

「肝臟纖維化的機轉為何?為什麼肝硬化後會變成肝癌?這些細胞究竟是發生了什麼問題才會致癌?」是目前的研究重點,藉由分子生物學做肝癌的基因變化研究,針對細胞的遺傳物質下手,探究其中有什麼突變或問題才會變成癌。陳院士及其研究團隊,不僅要找出致癌的病因,也要繼續發展「基因治療」,期許未來能澈底戰勝肝癌。

2007年總統科學獎得主專訪
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