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神經科學研究令人大開眼界

南臺灣神經科學卓越研究中心的研究顯示,血壓中的生與死訊號,揮之不去的恐懼記憶,兒時不愉快的刺激是否影響長大後的記憶?這些都與腦部的神經活性有關。
 
 
 
血壓中的生與死訊號

我們常聽到「腦死」這個名詞,卻不知道「腦」為什麼會「死」。報章雜誌上也常有腦死後活過來的報導,其實那是錯誤的說法,因為腦死是不可逆轉的臨床現象,腦死的人無法活過來,能活過來的人就不是腦死的人。

中山大學神經科學研究中心主任陳慶鏗教授,十多年前以電機工程學方法,配合電腦程式,設計分析「血壓訊號」,發現血壓中隱藏著一個與生死有關的頻譜訊號。當病人昏迷指數很低或處於極度昏迷狀態時,只要「血壓中生與死訊號」持續存在,這個病患就不會產生腦死現象,但若這個訊號逐漸式微乃至消失,病患就會步入死亡。陳教授利用這個指標在許多國家的醫學中心進行驗證,預估的腦死準確度高達90%以上。

不過「血壓中生與死訊號」並非突然消失,而是慢慢不見。中山大學張雅雯教授與陳慶鏗教授合作組成的「腦死研究小組」,正在研究這個訊號消失的原因,而且要找出「提升訊號」的方法,盼能藉以減緩甚至逆轉腦死的過程。頗有意思的是,高雄榮民總醫院華瑜教授與戴明泓教授主持的「高血壓研究小組」也在研究同一個訊號,因為這個訊號在高血壓狀況下非常旺盛,所以他們尋找的是「壓抑訊號」的方法,這個目標剛好與腦死研究小組的目標相反。

腦部掌管血壓調節的區域是腦幹,因此兩組人員都針對腦幹進行研究,他們是「南臺灣神經科學卓越研究中心」4個研究小組中的兩個,另外兩個小組,一個是成功大學簡伯武教授主持的「恐懼基因研究小組」,他們希望找到剔除恐懼基因的方法,另一個是成功大學許桂森教授主持的「新生兒壓迫性刺激影響記憶形成研究小組」,這個小組想要了解新生兒受到外來刺激後,對他們長大後的記憶是否會產生影響。

熱門的神經科學研究

神經科學是生物醫學領域中比較新興的學門,大概在第二次世界大戰後(約1950年)才逐漸興起。近幾十年來常聽到的精神病、憂鬱症、老年癡呆症等,都屬於神經科學的範圍。

神經科學研究是個熱門話題,世界各國政府或知名研究機構都提供長期經費支持。以美國為例,老布希擔任美國總統時就把1990年到2000年訂為腦研究年代;日本政府因為體認神經系統失調會產生諸多疾病的重要性,便把21世紀訂為腦的世紀;香港早在10年前就大力支持神經科學研究計畫;中國大陸的第一線大學裡,也有很多新的神經科學研究所與大型研究計畫。相較之下,臺灣在這方面就略遜一籌。

我國早年(約1960年代)在臺灣大學、國防醫學院內,曾有幾位學界前輩進行神經科學的研究,之後各大學也有各自獨立進行的研究,可是一直沒有組成專一團隊進行整體性研究。

神經科學易令人產生神祕的感覺,其實它並不神祕。舉例來說,我能看到你,你能看到我;我能聽見你的聲音,你能聽見我的聲音,這些每分每秒進行著的活動,都是經由神經系統運作。而一個人的生、老、病、死等各個過程,也都和神經科學有密切關係。現代醫學已經知道,發生心臟病不一定是心臟有問題,有可能是調節心臟功能的部位出了問題,那個部位就是腦部。

民國89年,在教育部的「大學學術追求卓越發展計畫」支持下,陳慶鏗教授把中山大學、成功大學及高雄榮民總醫院,從事神經科學相關研究的科學家聯合起來,組成「南臺灣神經科學卓越研究中心」,寄望以這個中心為平臺,結合臺灣生物醫學相關研究的能量,成為臺灣重點科學發展的永久據點。

民國94年在國科會「大學學術追求卓越發展延續計畫」支持下,以前期研究成果為基礎,在「腦死、高血壓、恐懼記憶,以及新生兒壓迫性刺激影響記憶形成」4個方向繼續推動研究。這個中心的特色是應用細胞與分子生物學技術,以腦功能為指標進行研究,因為研究時是以動物個體為最終標的,所以研究成果具有高度說服力。

生與死訊號消失 步入腦死

腦死研究小組以「血壓中生與死訊號」為指標,針對「什麼時候訊號消失」、「什麼原因能令訊號消失」、「有什麼方法可以把快要消失的訊號逆轉回來」等問題進行研究。他們透過分子醫學、基因調控、系統醫學等方法,經多方面研究發現:在腦幹中掌管「血壓中生與死訊號」調節的神經細胞,會藉由多重基因調節來控制這個訊號的恆定,有些基因可以提升訊號,有些基因會把訊號壓抑下去。循著這個邏輯推估,如果能找到方法阻擋「壓抑基因」的表現,或許就有機會把人救活。

這個小組以瀕臨死亡的病人為研究對象,基於絕對不能干擾病人醫療行為的原則,有時候研究進行到一半,或許再多個1~2分鐘就能得到很好的結果,病人卻突然需要急救,這個時候的實驗必須立刻停止,整個實驗又得重新來過,這是需要投入多年時間做研究的主因。

此外,為了涵蓋較廣泛的年齡層,避免因為研究對象集中在年紀較大、身體狀況較差的病人,研究小組另以年紀35歲以下,因農藥中毒而送醫急救的病人為對象。這類病人年輕力壯,因農藥中毒而需急救的已屬少見,加上臺灣醫學技術高明,經常救回不少類似病人,使得估計半年內可以完成的實驗,前後花了三年半時間才告完成。

這樣的研究過程確實艱苦,然而令研究小組感到欣慰的是,「血壓中生與死訊號一旦消失,就會使人步入死亡」的理論,已在國內外醫院獲得證實。例如瑞典著名的Karolinska Institute 醫院急診部主任之前曾來臺訪問,因為得知陳教授研究小組的發現,返國後立即在自己醫院內進行類似觀察,真的發現一位原本準備第2天出院的病人,前一天晚上「血壓中生與死訊號」突然消失,不久就過世了!同樣情形在日本京都大學附設醫院中也獲得證實。

生與死訊號旺盛 血壓升高

血壓是生命跡象的重要表徵之一。探討血壓問題的高血壓研究小組以「自發性高血壓大鼠」為研究模式,找尋能夠造成「血壓中生與死訊號」增強的原因,結果發現腦中特定基因是造成高血壓形成的重要因素。華瑜教授是這個小組的主持人之一,她的高血壓研究經驗相當豐富,另一位主持人戴明泓教授是一位分子醫學專家,他們兩人從基因治療著手,希望利用「自製基因載體放入腦幹方式」把造成高血壓形成的基因表現抑制下去。如果真能把血壓降下來,就知道兩者間有某種因果關係。

通常做基因治療的方法,大都利用培養細胞把基因放進去,然後觀察培養細胞所發生的變化,可是這些現象是否會一模一樣地發生在動物或人類活體裡卻很難定論。高血壓研究小組以血壓變化為指標,以動物做實驗,因此能了解基因在活體裡產生的影響,甚至可以進一步在動物模式裡調控基因表現,這麼一來就有機會把高血壓現象逆轉回來。

可是做動物實驗遠比培養細胞的實驗困難許多,後者只需在培養皿中處理,只要一次就可以得到大量的檢體;可是做動物實驗必須在極微小的腦區中進行,而且每次只能得到少量檢體。因此一個培養皿可以做的研究,在動物實驗中要用很多動物才能獲得足夠檢體進行分子生物學研究,這是活體實驗耗錢又耗時的原因。

對腦死研究小組來說,提升「血壓中生與死訊號」是他們的研究目標;對高血壓研究小組來說,壓抑這個訊號是他們的目標。兩組人員經常切磋討論、交互印證,最後得到一個共同結論:「同一種基因或化學物質,對腦部功能是好是壞,不能單獨由它是否存在來決定,應依該物質含量變化與當時環境調節基因的表現情況做決定。」例如有些基因(某種化學物質)的出現對高血壓患者不利,但在這個人瀕臨死亡時,它的出現卻是好事。

屏除恐懼 從基因著手

記憶能幫助我們記住許多事情,可是有一種是我們不想要的,就是能記住恐懼的記憶。921大地震與南亞大海嘯的災民,受到性侵害的女性,或是參加戰爭的士兵們,雖然事過境遷,但在他們的腦海中仍不時出現令人惶恐不安的恐怖夢魘。這些災難記憶不但對受害者造成傷害,也會造成很大的社會成本,因此世界各國都很重視這個問題。尤其2001年美國發生911事件後,許多科學家開始投入恐懼記憶的研究。

記憶恐懼的細胞非常特別,因為掌握各項功能的細胞大多數分布在腦部各區域,唯有記錄恐懼的細胞集中在杏仁核。主持恐懼記憶研究小組的成功大學簡伯武教授,早在2001年以前就已投入杏仁核與記憶的研究,現在他是國際上這個領域的著名科學家。

這個研究小組探討的是「恐懼記憶如何產生?」「科學上有什麼辦法能把恐懼基因剔除?」研究人員以恐懼為指標,以動物做實驗,把出現恐懼徵兆動物的杏仁核取出來觀察,發現當中確實有一些特定分子增加,於是用特殊方法把因為恐懼而產生的分子剔除,以便進一步觀察恐懼基因是否已被剔除。

這個研究所運用的觀念,和社會學家為了治療恐懼症所採用的方法類似。一些社會學家常把受到性侵害女性帶到案發現場,讓她感受侵犯已經不存在,藉以啟動另一個意念,再利用新意念來剔除她心中的恐懼。或者把受害者帶到現場,以一個新的情境讓她有比較好的感受,藉以剔除存在她心中的恐懼。

壓迫性刺激對新生兒的影響

南臺灣神經科學卓越研究中心的另一項研究主題,是成功大學許桂森教授主持的「新生兒壓迫性刺激對記憶形成的影響研究」。這個研究小組以新生兒為對象,利用各種方法對新生兒加以刺激,以便觀察這些刺激在孩子成長後,對他的記憶是否產生影響。這個實驗相當難做,要花很長的時間做觀察,倘若以大白鼠做實驗,約需3至6個月的觀察期。

研究小組觀察的項目,大都是小兒科裡經常看到的情況。例如社會學家認為小孩子出生以後若和媽媽分開,長大後可能會受影響。就這個情況來說,許教授確實發現有一些人的記憶受影響,但也有一些人不受影響。

由於海馬迴是腦中儲存長期記憶的地方,因此這個研究觀察的部位是海馬迴,他們發現有一些壓迫性刺激在某一段時間內會對人產生影響,但過了這段時間後就不再有影響。有一些刺激在初期可能會造成不好的影響,例如在孩童時期有一些影響,但在成年以後影響會消失。從這個角度做研究需要耗費很多篩選時間,但因有明確的指標性,所以研究的主題在活體動物中都能顯示出來。

卓越的定義

就整體言,「南臺灣神經科學卓越研究中心」各研究小組在進行研究時,都是從一個與臨床有關的疾病或現象出發,以活體動物的功能變化為指標,利用動物做實驗,採取現代分子與細胞醫學方法來探討問題,不但相互支援也互相印證。各小組主持人的研究經驗豐富,研究成果優秀,在卓越計畫推動的初期,每一位主持人在各自的領域裡已有優異表現。

由於卓越計畫能提供較多的研究經費,使得他們有較多的能力開創一些挑戰性較高的題目。如今每一位主持人發表的研究論文,都刊登在各領域的前15%國際知名期刊上,不但為國爭光,也讓他們成為國際上這方面研究的佼佼者。

而這個團隊成員也曾認真地討論過「何謂學術卓越?」,經由卓越計畫的執行,他們得到一個共識「當人們提到臺灣在這個領域裡有誰在做研究的時候,就會想到你」,「當人們提到世界上研究這個題目的知名研究人員時,就會想到你」這就是卓越表現。因此當「任何人想到腦死研究、高血壓研究、恐懼記憶研究或新生兒受刺激對記憶形成影響的研究時,就會想到南臺灣神經科學卓越研究中心」,也就表示,這個中心真正達到了他們追求卓越的目標。
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