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口腔癌預後新指標

 
 
 
約8成的台灣口腔癌病患中都出現有A3B基因缺失的片段,這一現象在歐洲或美洲的族群則甚為罕見。帶A3B基因缺失的病人癌組織中的酵素分子─cytidine deaminase APOBEC3A (A3A)表現量較多或活性較高時,病人會有較高的存活率。
▲約8成的台灣口腔癌病患中都出現有A3B基因缺失的片段,這一現象在歐洲或美洲的族群則甚為罕見。帶A3B基因缺失的病人癌組織中的酵素分子─cytidine deaminase APOBEC3A (A3A)表現量較多或活性較高時,病人會有較高的存活率。
 
近年來台灣罹患口腔癌及死亡的人數都有逐漸攀升的趨勢,尤以男性居多,發生率還高居世界第三,其中患者的癌化類型又以口腔鱗狀上皮細胞癌的比率最多(>90%)。這病變的成因目前雖有不少流行病學、組織學及基因體學的研究,然而對於這疾病的遺傳變異、癌化機制、分子表現量變化、病人預後的相關性等都還未能全盤了解。
 
為了解答這些疑問,也希望能挖掘出與這癌症關係密切的候選蛋白質標記分子,以提供臨床輔助診斷的參考,長庚大學分子醫學研究中心講座教授張玉生博士與其研究團隊以台灣口腔癌病患族群為基礎,利用基因體學、蛋白質體學和生化學搭配生物資訊學,由上游至下游進行了整合體學的研究。他們在分子層次上首次證實在帶A3B基因缺失的病人癌組織中的酵素分子─cytidine deaminase APOBEC3A (A3A)表現量較多或活性較高時,這位病人會有較高的存活率。
 
換言之,A3A分子在臨床診斷上可作為台灣口腔癌患者存活率的專一性指標型分子,讓醫師可精確掌握病患預後的程度。病患口腔癌組織A3A酵素活性為何會比正常組織高很多呢?A3A的多寡為何又會與存活率有關?
 
張教授指出,病患在接受化療的過程中,抗癌藥物會不斷地對癌細胞的DNA進行不同程度的傷害,因而形成許多單股DNA。這些單股DNA恰好可作為A3A分子作用的受質,使得A3A活性增強並加速清除受損的癌細胞,間接提升了化療的效果。此外,癌組織會偵測到干擾素的存在,干擾素不僅可提升A3A的活性,也會增強免疫細胞對癌細胞的殺傷力。
 
另一方面,A3A是一種胞嘧啶脫胺酶,是具有催化活性的蛋白質酵素,能對DNA組成之一的胞嘧啶鹼基進行催化作用,使它轉變成尿嘧啶。這樣一來,癌細胞DNA的尿嘧啶就會變得較多,且使雙股螺旋的氫鍵數目變少,DNA的穩定性隨之變差,癌細胞就更不容易存活。
 
為探索更完整的基因資訊,張教授的研究團隊彙整了病患的臨床紀錄、癌化組織,以及對應的正常組織等數據,在基因層次上進行大規模的定序以及生物資訊的分析,結果在許多病人檢體中發現了A3B的基因缺失,而這基因缺失與A3A表現量增多具關聯性。
 
研究人員進一步把這結果與美國癌症基因體圖譜計畫資料庫(TCGA)進行序列的分析比對,意外發現在大約8成的台灣口腔癌病患中都出現有A3B缺失的片段,這一現象在歐洲或美洲的族群則甚為罕見。因此這項前瞻性的研究彰顯出A3A分子在口腔癌存活率偵測上,不僅是台灣病患族群所特有的臨床生物指標,同時使口腔癌的治療策略由傳統的表觀診斷轉型為基因型診斷。
 
然而由口腔中擷取癌組織偵測A3A分子是一種侵入性、會引起患者恐懼、引發疼痛且較為費時的診斷方法。因此研究團隊另著手開發可由唾液偵測A3A活性的方式,期能以這非侵入性取樣、高通量分析速度與顯著降低醫療成本的優勢,研發出快速且準確的偵測試劑。同時利用代謝體學方法深入了解這病變的分子機轉,進一步挖掘潛在的診斷或治療標的,並驗證標的分子是否可成為早期病變的偵測工具。
 
張教授強調基因或蛋白質的分析工具雖能鑑定出腫瘤與對應正常組織中差異性分子的身分與相對表現量,然而個別的分析數據若沒有互相參照並建立彼此間的關聯性,也就無從具體描繪病變的機轉全貌。因此長庚分子醫學中心的整合體學研究團隊表現了群策群力的精神,能精確判讀資料並確切直擊問題核心,才能把研究成果實質應用於臨床醫療。換言之,若成果得以技轉出去,人才資金進得來,研發產能自然可以推展開,甚至產生正向回饋效應,深耕這研究領域的年輕世代就更能發揮潛力由zero向hero邁進。
 

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