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人鼠之間:生醫研究的幕後英雄——實驗鼠

國家實驗動物中心擁有卓越的基因改造技術和珍貴的稀有鼠,像是螢光鼠、個人化藥物測試的替身「阿凡達鼠」,因而躋身國際知名的種源庫。這些實驗鼠是科學研究的重要推手,而在國研院動物中心,每一隻實驗鼠更是值得好好善待的珍貴生命……
 
 

一層1,000多坪的偌大動物房,實驗用的大小鼠住在一間間如同小套房的「獨立空調飼育籠」,平時人員進出都要換上專屬工作服並徹底洗澡,就算是換燈泡也要從隔離在外的「貓道」更換,確保環境污染、動物生病的機會降到最低。

 

「你可以想成這裡養了數十萬隻寵物,獸醫師會定期幫動物巡房、做健康檢查;也像是『不孕症中心』,有大量被冷凍保存的動物胚胎,有需要時解凍來用;還有各種類似醫院專科門診的單位,包括行為、腦神經、代謝、腫瘤等,會固定幫這些小鼠做實驗,」國家實驗研究院國家實驗動物中心副主任秦咸靜形容。

 

國家實驗動物中心提供多元的動物試驗資源。(圖/國家實驗研究院提供,孔瀞慧修改)
▲國家實驗動物中心提供多元的動物試驗資源。(圖/國家實驗研究院提供,孔瀞慧修改)

 
秦咸靜對這裡飼育的大小鼠如數家珍,這些長期近親培育而得的實驗鼠,每個品系就像是一群多胞胎,有自己獨立的個性,有的脾氣硬、愛爭執,有的精神脆弱,禁不起一絲打擾。「像B6是 party animal ,愛喝酒,也愛吃甜食和高油脂的食物,媽媽把小孩生下來就跑出去玩;但如果是FVB品系,你餵牠酒,牠會堅持等水喝,而且很會照顧小孩!」秦咸靜說。
 

基因改造「特製」實驗鼠

 
這些實驗鼠對於研究有非常重要的貢獻。為了更精準的解決研究問題,研究者可以透過將老鼠基因序列增加、刪減、替換,破解基因對於身體功能或者疾病發展的影響。國研院動物中心就是透過基因改造鼠一路抽絲剝繭,找出多囊腎病變真正關鍵的家族遺傳基因,為治療因多囊腎病而須洗腎的病患,喚起了一線生機。
 
 
基因改造過後的「螢光鼠」,可以協助研究人員追蹤細胞移植的研究成果。(圖/國家實驗研究院)
▲基因改造過後的「螢光鼠」,可以協助研究人員追蹤細胞移植的研究成果。(圖/國家實驗研究院)

 

現今實驗鼠全世界有2萬多個品系,其中絕大多數都是基因改造鼠。「螢光鼠」是箇中代表,變色基因就像是在實驗鼠體內裝進了探照燈,協助追蹤器官或細胞移植後發生了什麼事。目前的技術還可以依照需求調控變色,例如給原本紅色的螢光鼠某一種藥時,同時啟動綠色螢光基因,事後觀察顏色的改變,就可以清楚對照出給藥前後細胞在體內的變化。

 

這些基因改造鼠,也是人類對抗疾病的第一道防線。2015年,國研院動物中心研發出高度免疫不全的「擬人鼠」,2019年再將這些幾乎失去所有免疫細胞的小鼠,進一步接種人源腫瘤,成為個人化新藥試驗的替身——阿凡達鼠,做為癌症治療及研究的重要工具。

 

秦咸靜解釋,腫瘤跟免疫是臨床前試驗失敗率很高的兩個領域。使用老鼠腫瘤獲得的結果,和應用在人體上可能有很大落差。但傳統使用人類的腫瘤細胞株進行測試,細胞株可能源於數十年前某個病人身上採到的腫瘤組織,在實驗室經過了漫長歲月,早就與原本的腫瘤大不相同。

 
國研院動物中心成功研發出個人化癌症藥物測試的替身「阿凡達鼠」,圖為結直腸癌腫瘤移植小鼠。(圖/國家實驗研究院提供)
▲國研院動物中心成功研發出個人化癌症藥物測試的替身「阿凡達鼠」,圖為結直腸癌腫瘤移植小鼠。(圖/國家實驗研究院提供)

 

「我們希望顛覆測試的方式,最好可以直接拿病人的來做,最準!」只是人的腫瘤移植到老鼠身上,很容易就被免疫系統攻擊,產生組織排斥。所以第一步,就是讓老鼠不要有免疫系統。這些成功在老鼠身上長大的腫瘤,冷凍保存後可以成為一個「銀行」,日後提供其他有類似基因變異的病人使用,找到適合藥物。目前也正在研究如何將老鼠的免疫系統換成人的免疫系統,更真實模擬人體環境,也可擴大測試更多與免疫反應有關的藥物。

 

從「擬人鼠」到「器官晶片」

 

在精準醫療的發展上,現在甚至已經有老鼠跟人同步測藥的嘗試。給予病人第一線標靶藥物的同時,也直接將腫瘤種到老鼠身上,尋找第二線對病人有效的標靶藥物,免去在眾多標靶藥物中「盲測」而流失的生命和時間。「很多癌症病患等不到有效的藥,吃了第二段標靶藥還是沒有效就走了。」秦咸靜說,雖然目前技術還未全面到位,而且在這樣的時間壓力下,要維持高效率、高成功率,非常考驗臨床動物實驗的能力,但這依然是未來值得發展的方向。

 

更進一步,「這些從人的腫瘤擴增出來的檢體,未來也可以變成器官晶片,也就是把腫瘤養在晶片上來篩藥,不一定要用老鼠。」秦咸靜認為,隨著技術的進展,除了能建立很多過去想像不到的檢測方式,研究人員也希望搭建出新的機制、新的平台,減少實驗動物的犧牲。

 

 

尊重每一次的動物實驗

 

國研院動物中心擁有全球頂尖的基因改造技術和珍貴的稀有鼠,名列23個國際種源庫之一。秦咸靜認為臺灣有非常強勁的研究能量,對於實驗動物的管理和品質,在亞洲也算是數一數二;不過她也期望,對於動物實驗的教育可以更深入扎根。

 

「動物牠不是材料,而是生命。如果今天要在一篇論文裡選一個位置去放牠,我們應該要放在致謝,而不是材料。」秦咸靜道出她的感悟。

 

當思維模式轉變,進行動物實驗規劃時自然就會更有策略、更謹慎,而不是一股腦的直接做動物實驗,或是因為實驗設計不夠精準而一再重來。秦咸靜說明,其實現在大部分實驗希望多軌進行,可以用細胞或電腦模擬的方式先做,若要進行動物實驗,則要好好把握機會,規劃完整並做到好,才不會無謂的消耗生命。至於實驗動物的生活環境,就像養寵物一樣,該換籠就換籠、該清潔就清潔,讓牠們吃好、住好。這些動物帶著實驗的宿命而生,如果人還不能好好照顧牠們,是實驗上最大的殘忍。

 

以愛來照顧實驗動物,不只是動物福祉的展現,讓牠們的身心靈維持穩定,對於得到準確的生理數值也有幫助。秦咸靜舉例,如果照顧者採血太粗魯、環境太吵、飲食不周,動物一下子心情好、一下子心情不好,生理值高低起伏,當然測不準。

 

「很多我們覺得很簡單的概念,在學校或是進了實驗室不一定有人教。這些老鼠看起來很單純,其實一點都不單純。」國研院動物中心也積極開課、推廣,期待提升各界關注實驗動物福祉的意識,並建立足夠的訓練機制,不要再從錯誤中學習。

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