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鈀催化交叉耦合反應

日常生活中常見的塑膠製品、營養食品、服飾等,都與化學息息相關,近年來醫療用藥和液晶顯示器的進步與化學合成方法的突破更是密不可分,2010年諾貝爾化學獎正是肯定了3位化學家所發展鈀催化交叉耦合反應。
 
 
 
過去40年來,人類的生活品質已有明顯提升,許多民生產品不斷地問世。在科技上,明顯的例子是液晶顯示器,從約40年前的黑白電視機,演變至今天彩色鮮豔的大型液晶電視;在民生醫療上,則有數以萬計的藥品相繼問世。而這些進步的源頭,主要就是因為化學家能有效且大量地製備這些特殊的物質。所謂「工欲善其事,必先利其器」,有效的合成方法是造就今天成果的主因。

2010年諾貝爾化學獎正是肯定了3位化學家所發展的一項有機合成方法—鈀催化交叉耦合(palladium-catalyzed cross coupling)反應。這項合成方法已廣泛應用為有機分子碳-碳鍵合成的工具,對於改善人類的生活水準有不可磨滅的貢獻。

諾貝爾獎得主簡介

理查赫克(Richard F. Heck)
1931年 生於美國麻薩諸塞州
1954年 於加州大學(UCLA)取得博士學位
1957年起 效力於赫克力士(Hercules)公司
1971年 進入德拉瓦(Delaware)大學任教
1989年 從德拉瓦大學退休

根岸 英一(Ei-ichi Negishi)
1935年 出生於中國吉林省
1963年 在賓州(Pennsylvania)大學取得博士學位
1968年  在普渡大學擔任助理教授(與布朗教授合作)(赫伯特.布朗 Herbert C. Brown:1979年諾貝爾化學獎得主)
1972年 轉往雪城大學擔任助理教授
1979年 於雪城大學升任教授,並在當年回到普渡大學任教。
1979年~ 任教於普渡大學

鈴木 章(Akira Suzuki)
1930年 出生於日本北海道
1960年 在北海道大學取得理學博士學位
1961年 隨即於北海道大學擔任理學部助理教授
1963~1965年 在普渡大學擔任博士後研究員(指導教授:布朗教授)
1966~1994年 在北海道大學擔任工學部助理教授、副教授及教授
1994~1995年 在岡山理科大學擔任教授
1995~2002年 在倉敷藝術科學大學擔任教授
2002年 退休

物質各有不同的性質,而這些性質是由組成物質最小的單位「分子」所展現出來的。令人感興趣的有機分子,大多數是由碳、氫、氧、氮等元素所組成。若以樂高積木來比喻,則原子猶如積木,而原子間的鍵結是卡榫,分子就是積木所組成的模型。經由原子不同的排列組合和鍵結模式,產生各式各樣不同性質的分子。形成這些有機分子的重要關鍵在於碳原子的排列,而分子可以藉由碳-碳鍵形成的方式逐步構成。

傳統上,要合成一個碳-碳的鍵結通常需要先使碳原子活化,再進行反應。這樣的合成方法可適用於製備結構簡單的化合物,但對於構造複雜的大分子卻不適宜。因為隨著分子碳數增多,反應很難準確地控制在所預設的位置上。若要有效地控制反應,通常需要增加許多合成步驟,造成浪費。因此研發具高選擇性、容易操作以生成碳-碳鍵的方法,一直是化學家努力的目標。

至2009年為止,已有5個生成碳-碳鍵的方法得到諾貝爾化學獎的肯定,分別是:1912年的格任亞(Grignard)反應、1950年的狄耳士-阿爾德(Diels-Alder)反應、1963年的戚格勒-納塔(Ziegler-Natta)聚合反應、1979年的維蒂希(Wittig)反應、2005年的烯烴不飽和碳-碳鍵的複分解反應(olefin metathesis)。

這些方法的共同特色,是使用方便、反應性佳、具高選擇性和廣泛性,因此已經大量運用於各式有機分子的合成。即使是已有百餘年發展歷史的格任亞反應,至今仍是化學家經常使用的工具。

鈀催化交叉耦合是一個很獨特的反應,它可以利用鈀金屬做為媒介,使兩個不同的分子互相連結產生新的化合物,而且反應有相當準確的位置選擇性。這個方法發展至今已有近40年的歷史,一直都是化學家不可或缺的工具之一,它已替化學家解決許多合成上的難題,並廣泛應用於各式有機分子的製備上。基於傑出的貢獻,2010年的諾貝爾化學獎由研究鈀催化交叉耦合的先驅:理查.赫克(Richard F. Heck)、根岸英一(Ei-ichi Negishi)、鈴木章(Akira Suzuki)3位學者共同分享這項殊榮。

鈀的化學符號是「Pd」,是原子序46的過渡金屬。它和鉑、銠、釕、銥、鋨同是鉑族金屬的元素,可從銅和鎳的礦石中提煉。目前鈀金屬應用在車輛的排氣管中,以降低廢氣的毒性,近年來鈀金屬也常使用在金屬飾品中。鈀金屬在1950年代開始大量在工業界運用,著名的瓦克製程(Wacker process)就是利用鈀金屬催化,把乙烯轉換成化工重要原料-乙醛。

理查.赫克於1957至1971年間任職於美國威爾明頓的赫克力士公司(Hercules Corporation),由於對瓦克製程以及鈀金屬的活化性質感到興趣,利用鈀金屬進行一系列的研究。隨後在1968年,他獨自在《美國化學會會誌》(Journal of the American Chemical Society)上連續發表數篇論文,主要內容是利用鈀金屬的特性,使芳烴汞化物和烯類分子進行耦合反應。

同時,美國科學家費頓(By P. Fitton)發現芳烴鹵化物和鈀金屬可進行氧化加成反應,把鈀原子插入芳烴的碳原子和鹵素間。這些研究成果使赫克4年後進一步發展新的反應,使用更穩定且低毒性的芳烴鹵化物取代毒性較高的芳烴汞化物,且鈀金屬的使用量也由試劑量(和反應物等當量數)降低成催化量(只需反應物的1%當量)。當時他展示了溴苯和高壓的乙烯氣體在鈀催化下反應形成苯乙烯,如今稱為赫克反應(Heck reaction)。

赫克反應不但是有效率的合成方法,它也誘導了後續衍生性的反應,是有機合成發展的里程碑。值得附記的是,日本科學家溝呂木勉(Tsutomu Mizoroki)也在1971年提出了類似的反應,但令人惋惜的是,他因罹癌而英年早逝,致使研究無法延續而和諾貝爾化學獎絕緣。

然而,相較於上述的烯類分子,某些穩定的化合物(特別是未活化的芳烴)很難有類似的反應性。就像一個缺乏卡榫的積木模型,無法更進一步地和其他積木連接,必須先在這個模型上製造一個卡榫,才能與其他積木連接。因此,這些化合物必須先轉換成具有較高活性的有機金屬衍生物,再應用到交叉耦合反應中。根岸和鈴木的研究團隊正是利用這項概念,進而發展出極有效率的合成方法。

根岸教授和他的研究團隊利用鈀金屬的催化性質,使芳烴或烯烴鹵化物和有機金屬試劑反應,藉由形成碳-碳鍵的方式把兩種化合物結合成新的產物。他們探討許多種有機金屬試劑(例如鋁、鎂、鋅、鋯等金屬)的反應性,研究結果顯示有機鋅試劑可廣泛地由各類化合物製備而成,並提供有效率的反應成果。由於有機鋅試劑的特性,這類反應必須在無水條件下進行,但化學家可輕易克服這項限制。爾後根岸耦合(Negishi Coupling)被定義為以鈀催化芳烴或烯烴鹵化物和有機鋅試劑的反應。

根岸耦合提出後不久,鈴木教授也發展類似的反應,利用有機硼化合物進行交叉耦合。相較於有機鋅試劑,有機硼化物更穩定,可以在空氣中穩定存在,且毒性更低。在今日稱為鈴木耦合(Suzuki Coupling)的反應,就是利用鈀金屬的催化性質,使有機硼化物和芳烴或烯烴類鹵化物在鹼性條件下反應產生耦合產物。概括而論,鈴木耦合最常應用於聯苯衍生物的製備。改良後的鈴木耦合甚至能以水為溶劑,且反應後鈀金屬可以回收再利用,這是相當環保的選擇,使得鈴木反應廣泛地應用在工業製程上。

鈀金屬的催化性質被發現後,開啟了百家齊鳴的景況。科學家發展數種類似根岸和鈴木耦合的化學反應,使用鈀或鎳金屬的催化劑,以芳烴或烯烴鹵化物和不同的有機金屬試劑反應。但相較於前述兩種合成方法,這些反應在實用上有較多的限制。

熊田耦合(Kumada Coupling)利用格任亞試劑在鎳金屬催化下,和一分子的芳烴鹵化物耦合。因為格任亞試劑具有高活性,在某些結構上有不適性。史帝勒耦合(Stille Coupling)是以穩定的有機錫化物參與反應,應用上也相當廣泛,但錫化物的毒性對於健康和環境有相當負面的影響。檜山耦合(Hiyama Coupling)則用了低毒性且高穩定性的有機矽化物,可惜合適的矽化物試劑不易製備。

此外,赫克和義大利化學家卡薩(Cassar)於1975年分別發表製備炔類衍生物的方法,以鈀或鎳金屬催化的方式直接和末端炔反應形成芳烴取代的炔烴類衍生物。這個訊息促成日本科學家薗頭鍵吉(Kenkichi Sonogashira)改善他們的研究成果,以亞銅離子做為共催化劑,使反應可以溫和且有效地進行。這個製備炔類衍生物的反應,後來稱作薗頭耦合(Sonogashira Coupling),廣泛利用在合成具有多共軛系統的分子上。

重要耦合反應的發表時間
  • 1968年 理查赫克(Richard F. Heck)發現芳香汞化物可和烯類反應
  • 1971年 溝呂木勉(Tsutomu Mizoroki)發表芳烴鹵化物和烯烴的耦合反應(溝呂木教授於1980年因胰臟癌過世)
  • 1972年 赫克反應正式發表
  • 1972年 熊田誠(Makoto Kumada)發表熊田耦合(當時利用鎳,1975年開始引入鈀;熊田教授於2007年過世)
  • 1975年 薗頭健吉(Kenkichi Sonogashira)發表薗頭耦合
  • 1977年 約翰.史帝勒(John K. Stille)發表史帝勒耦合(史帝勒教授於1989年過世)
  • 1977年 根岸英一(Ei-ichi Negishi)發表根岸耦合
  • 1979年 鈴木章(Akira Suzuki)發表鈴木耦合
  • 1988年 檜山為次郎(Tamejiro Hiyama)發表檜山耦合

有了鈀催化交叉耦合的方法後,化學家在思考如何建構碳-碳鍵時多了一種選擇。他們巧妙地結合這些已知方法,輕易地製造出各類的分子,除提供化學家基礎研究外,更重要的是應用於與日常生活息息相關的藥物和材料生產及開發上。許多原本受到製備方法限制的化合物或複雜結構的天然化合物,紛紛成功地以人工方式生產而得。這項助益使科學家們更容易取得各式化合物,在醫學上可以進行更多對抗疾病的治療和測試,了解不同結構分子的藥物特性。

科學家已成功地利用鈀催化交叉耦合反應製備無以數計的天然物,以下僅摘錄幾個著名的例子。
紫杉醇(Taxol®)是萃取自太平洋紫杉的天然物質,這樹種非常稀少且生長緩慢,因此紫杉醇無法大量地從自然界中取得,但它卻是現在全世界最常使用的抗癌藥物。化學家在它的合成過程裡運用了赫克反應。

Discodermolide是在加勒比海的深海海綿體中萃取所取得的微量物質,這個化合物已經證實具有和紫杉醇相同治療機制。在這個藥物的生產過程中,根岸耦合扮演了一個相當關鍵的角色。

在婆羅洲叢林深處土壤中分離出的萬古黴素(Vancomycin),是一種醣肽纇抗生素,用來治療所有抗生素都無效的嚴重感染,被稱做「最後一線藥物」。而在它的合成過程中,鈴木耦合應用在其中一個形成聯苯的關鍵步驟中。

常見的液晶顯示器所使用的液晶材料是有機分子,低階液晶材料結構主要是由酯類和炔類衍生物所組成,它們在熱安定性和圖像顯示的反應速度上表現較不出色。近年來科學家發現,多氟取代的聯苯化合物除了在上述幾項表現上較優異外,這類型的化合物在使用上也較省電。材料性質的突破,主要是因為這些聯苯衍生物以傳統方法不易製備,鈀催化交叉耦合反應卻能輕易克服這項障礙。

BCH-3F.F.F是一個常見的液晶材料,在合成聯苯的關鍵步驟中,科學家運用了鈴木耦合。另一個材料上的例子是反式-4,4'-二苯基芪(trans-4-4'-diphenylstilbene, DPS),它屬於藍光放光的雷射染料,是由兩個聯苯中間夾一個乙烯分子所構成的多共軛結構,可以利用赫克反應,以單一步驟使4-溴聯苯在乙烯氣體下反應,適用於大量生產。

近年來有機分子被當作新穎的光電材料,電子業者對這塊領域感到興趣,他們把有機分子應用到發光二極體上(稱為有機發光二極體(organic light emitting diode, OLED)做為新式光源。有機分子製成的材料本身有良好的可塑性,可以製作在耐撞擊、不易破碎、輕薄的可撓曲性塑膠基板上,以製造新一代的顯示器。在這些材料的合成上,科學家利用鈀催化交叉耦合反應輕易地建構出共軛結構,進而使效能最佳化。

3位得獎人在1970年代提出鈀催化交叉耦合反應後,時至今日一直是化學家相當依賴的合成方法,並有效地應用在許多民生物質的製備上。

雖然許多特效藥已問世,但人類對很多疾病仍束手無策;科技雖已十分發達,但對於新穎電子產品的需求並不會以此而滿足。鈀催化交叉耦合反應將以有效率的方式協助解決這些問題和需求,這無疑是人類的福祉。另外,這項合成方法誘發出更多衍生性的反應,不久的將來,將能提供化學家更有效率的合成工具。這無疑地更證明了鈀催化交叉耦合在化學界上扮演非常重要的角色。

【2010年諾貝爾化學獎】
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