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近代生技發展的推動者–狄邁

「我們一手掌握的是生物化學的一致性,另一手掌握的是微生物生活的多樣性,對這二者我們都必須有所了解與感恩。」-狄邁。狄邁博士是工業微生物界的巨人,他的研究造福了人類。
 
 
 
狄邁(Arnold L. Demain, 1927-)博士是工業微生物界的巨人,他在這領域的研究成果極為豐碩,包括各種微生物菌株與產品的發酵方法,如抗生素、酵素、胺基酸、維他命、核啟酸、微生物毒素等。他的研究促進了近代生物科技產業的發展,也造福了人類。

幼年生活

阿諾‧狄邁於1927年4月26日,出生在美國紐約市的布魯克林區。他的猶太裔祖父母移民自奧匈帝國的布達佩斯(現屬匈牙利),外祖父母也是猶太人,來自奧匈帝國的蘭堡(Lemberg,現屬烏克蘭)。狄邁的父親亨利(Henry Demain)和母親谷西(Gussie Katz)同於1904年出生在美國紐約市的曼哈頓,住家相隔僅幾條街。

他父母的婚姻並不穩定,二人個性都很剛強,因此分分合合離婚又結婚了二次。基本上狄邁是由母親與阿姨撫養長大的,但是仍與父親關係密切,尤其是學業上更受到父親很大的影響。他雖然是家中的獨子,但是也與住在紐約市的14位堂弟妹非常親近。

狄邁的祖父與父親都從事醃漬酸黃瓜的行業。他幼年時正值美國經濟大蕭條期間,因此搬過許多次家,就讀過5所小學和3所中學。狄邁在學校課業表現優異,在讀小學二年級與六年級時各跳級一次,16歲便從高中畢業。

他的家教嚴謹,從小就被訓練必須工作。例如他曾當過雜貨店送貨員,每次送貨可有兩分錢的收入,偶爾也會得到5分錢的小費。他也曾在一家百貨公司擔任堆貨員,當然幫忙家裡的醃漬酸黃瓜事業更是必須的。事實上這些經驗也影響了他一生的發展。

大學生活

狄邁16歲高中畢業後,他的父母帶他到密西根州立學院(現已改為大學),去見一位當時研究醃漬酸黃瓜很有名的費邊(Frederick W. Fabian)教授。根據他自己的說法,那天他是被父母「丟」(dropped)在這位酸黃瓜教授實驗室門口的台階上的。結果他順利進入該校微生物系就讀。

大二那年,第二次世界大戰還在進行中,狄邁決定加入美國海軍醫療團。他首先在馬里蘭州的班布里奇海軍基地(Banbridge Naval Base)醫療學校接受基本訓練。但是就在結業的前一星期,杜魯門總統下令以原子彈攻擊日本,結束了戰爭,也因此使他想上前線,報效國家的願望落空。結業後,他仍被派赴各處服役,包括費城美國海軍醫院、美國星雲號醫院船、布魯克林美國海軍造船廠等,他在軍中共服役了兩年。

狄邁於1947年才返回大學,在微生物學與公共健康學系就讀,隨後獲得學士學位。畢業後又留在費邊教授實驗室繼續攻讀碩士,研究小黃瓜發酵時微生物造成的軟腐現象,並於1950年取得碩士學位。

在這期間的每年暑假,他還遠赴南卡羅萊納州他父親醃漬酸黃瓜的工廠幫忙。他父親當時是維他食品公司(Vita Food Products Inc.)的副總裁,也是該公司工廠的廠長。狄邁每天清晨須到市場買小黃瓜,用卡車運回工廠,並參與所有的生產過程。此外,他還到叔父在北卡羅萊納州的狄邁食品公司(也是從事醃漬酸黃瓜事業)幫忙。

在密西根的最後一年,他遇到了一位新生裘安娜(Joanna Kaye),他們很快便墜入情網,並於1950年一道前往北加州繼續學業。狄邁之所以選擇柏克萊加州大學攻讀博士學位,也是受到家庭事業的影響。有一年暑假,當他在叔父的公司幫忙時,認識了伊切爾(John Etchells, 1909-1981)教授。伊切爾也是費邊教授的學生,但受業時間早狄邁10年,後來成為費邊教授的接班人。他當時是美國農業部及北卡羅萊納學院的教授,常幫忙狄邁叔父解決發酵上的問題。伊切爾說服狄邁,到柏克萊加州大學微生物系攻讀博士學位。

柏克萊加州大學的微生物系是當時世界上排名第1的學系,憑著伊切爾的介紹,狄邁順利進入該系攻讀博士學位。在柏克萊,他遇到許多世界頂尖的生物學家與化學家,對於他的學習與研究有極大的啟發。他一方面是微生物學系的博士候選人,一方面則在食品科學系進行論文的研究。但不久因為食品科學系搬遷到戴維斯(Davis,與柏克萊相距約80英里),狄邁只好跟著到戴維斯做實驗。裘安娜則進入聖馬提歐學院(San Mateo Junior College)就讀。他倆於1952年8月2日在紐約結婚,婚姻極為美滿幸福。

狄邁的博士論文主要是在酵母菌大師費佛(Herman J. Phaff, 1913-2001)的指導下進行的,研究酵母菌的聚半乳糖醛酸酶與果膠酵素,這些酵素是造成醃漬酸黃瓜軟腐的主要因素。他也是第1位使用「親和性色層管柱分離法」分離果膠酵素的科學家。

狄邁除了本身的研究工作外,也負責保存與定時繼代培養著名的加州大學酵母菌種。費佛教授對狄邁的研究生涯影響深遠,他不僅是狄邁在研究上的指導教授,也是生活上的好友。他們二人經常從清晨開始工作,傍晚時與妻子們一同進晚餐,然後又回到實驗室,一直工作到深夜。狄邁攻讀博士學位期間,二人共同發表了7篇論文,包括1篇在《自然》(Nature)期刊上的論文,這些成果使他在1954年取得博士學位。

狄邁當時還不很清楚,一篇《自然》期刊上的論文有什麼了不起。但是日後,從無數次被《自然》期刊退稿的經驗中,他才發現一個研究生能發表一篇《自然》期刊論文,是非常不容易的。

默克公司的研究生涯

狄邁畢業後立刻進入位於賓州丹維爾(Danville, Pennsylvania)的默克公司實驗室(Merck Sharp & Dohme Research Laboratory),擔任生產青黴素工廠的微生物學家。這對他而言,是一項新的挑戰,因為青黴素的生化合成與他先前的研究經驗完全不相關。於是他到附近的巴克尼爾大學(Bucknell University,位於賓州的著名大學)圖書館,搜尋與閱讀大量有關青黴素的文獻,並很快進入狀況。

狄邁是一位思考清晰的人,他往往能從大量文獻中歸納出重點,並提出自己的見解。日後他轉到大學從事教育工作時,也要求學生,尤其是實驗室的研究生們,必須能針對他們的研究主題閱讀大量文獻,並寫出自己全新的見解。

1955年底,狄邁被調到默克公司位於紐澤西州羅威(Rahway, New Jersey)的研究實驗室,並在那兒工作了13年。他首先在亨德林博士(Dr. David Hendlin, 1920-)的指導下進行研究,隸屬於微生物部門。當時的微生物部門的主管,是在工業微生物界非常有名的伍德羅夫博士(Dr. H. Boyd Woodruff, 1917-)。狄邁從這二位資深微生物學家學習到非常多有關微生物營養,以及如何發現和生產抗生素等方面的知識。

1965年,默克公司的副總裁費斯特博士(Dr. Karl Pfister, 1919-)請狄邁建立一個發酵微生物學部門,並由他聘任所需的人員。這個單位共有31位研究人員,主要任務是改進默克公司現有的微生物發酵技術,以及建立新產品的發酵程序。狄邁在這個工作上,無論在基礎研究或應用技術的開發,都有非常顯著的貢獻。

狄邁在默克公司15年的成果非常豐碩。例如他首先發展出以飢餓的靜止細胞強化次級代謝物的生產技術;他是第一位發現生產青黴素時,離胺酸會造成產物回饋抑制現象的科學家;他也釐清了甲硫胺酸可以激發頭孢黴菌大量產生頭孢菌素(一種重要的抗生素)的機制;他還發現一些營養會對次級代謝物的生產造成抑制的效應,類似一般在微生物生長中常見到的分解代謝物阻遏現象;研究核酶酸的代謝時,他更發現可以直接合成GMP(可當做食品的增鮮劑)的微生物突變株。

其他的研究還包括如何增產味精、維他命、各種抗生素等。上述成果都對近代生物科技產業,以發酵法生產微生物產品,造成深遠的影響,不但大幅降低產品的成本,也造福了人群。他在默克公司共發表了大約70篇的學術期刊論文。

麻省理工學院

1969年,狄邁被麻省理工學院的營養與食品科學系(不久改名為應用生物科學系)聘為工業微生物學的正教授。他設立了一間發酵微生物學實驗室,展開在麻省理工學院32年的輝煌學術研究生涯。他教導與訓練出許多傑出的國際學生和博士後研究人員(包括很多位來自台灣的學者和學生),拓展了人類在工業微生物學領域的知識,也開創出許多近代生物科技產品的生產技術。

狄邁重要的貢獻有:釐清許多抗生素生產時的生化合成機制;提出微生物在自然界生產次級代謝物及抗生素的原因是為了利於自身的生長,這一理論改寫了抗生素大師威克斯曼(Selman A. Waksman, 1888-1973,1952年諾貝爾生理醫學獎得主)先前所建立的假說-微生物產生抗生素是在實驗中以人為的方式誘導出來的。

狄邁也發現短芽孢桿菌(Bacilla brevis)產生的短桿菌素(gramicidins,一種抗生素)會抑制孢子的發芽,使該菌能持續產生抗生素。而桿菌屬細菌孢子的疏水性,也是由於這些孢子的表面上具有短桿菌素的緣故。他還發現短芽孢桿菌的孢子在發芽早期,仍然能抵抗高溫,推翻了一般人認為細菌內孢子一旦開始發芽,便失去抗熱能力的認知。

在微生物營養方面,他首先發現微生物對蛋白質的吸收利用會受到脂質的影響,他也是首位發現細菌鐵離子螯合素的學者。

其他發現還包括:在生產酒類的過程中,一些污染的乳酸菌不但可耐受到20%的酒精含量,而且還需要利用酒精來生長;甜菜鹼可促進細菌合成維他命B12;甘露糖是鏈黴菌產生鏈黴素必須的物質,因為它可促進鏈黴素先驅物質的形成;分離出一種從未被報導過的新黴菌毒素。近期,他更研究營養對細菌紅色色素形成的影響、環境因子對基因表現的影響、利用突變法增進微生物產品的產量等題目。

值得一提的是,狄邁在麻省理工學院時期有二位得力的助手,協助他處理實驗室內有關研究與技術上的所有事務。早期是所羅門(Nadine Hunt Solomon)女士,晚期則是一位來自中國雲南的方姓女博士(Aiqi Fang),她們二人都是既聰穎又努力工作的傑出研究人員。狄邁之所以能在微生物學與生物科技上有如此眾多的成果,她們二人居功厥偉。

退而不休

狄邁於2001年74歲時從麻省理工學院退休,但是他的研究生涯並沒有停下來。他加入了位於紐澤西州麥迪遜(Madison, New Jersey)的杜爾大學(Drew University),一個專為退休傑出科學家成立的查理斯‧丹納榮譽科學家研究所(Charles A. Dana Research Institute for Scientists Emeriti, 簡稱RISE),所中有9位具有工業界經驗的傑出科學家,他們的研究專長包括物理學、數學、化學、生物學等。杜爾大學是一所風景優美且學術風氣優良的小型學校,主要專注於大學部的教育,狄邁在這優良的環境下,繼續為科學貢獻。

他們的任務除了對學生授課外,還要訓練相關學系的大學生如何從事科學研究,使成為優秀的科學家。狄邁前二年收了4位學生,進行新抗生素的研究。其中二位畢業後,分別進入哈佛大學和紐約愛因斯坦醫學院進修博士學位。在這個優美的校園中,狄邁擁有一間個人辦公室及一間實驗室,更重要的是自由研究的揮灑空間,這令他以前的同事及世界各地的朋友們都羨慕不已。

在科學上的貢獻與成就

狄邁除了研究微生物的基礎生理和遺傳現象外,也致力於工業微生物的應用研究。截至2003年2月止,他已發表了超過470篇的學術論文、10本書、以及20項專利。他曾說:「我們一手掌握的是生物化學的一致性,另一手掌握的是微生物生活的多樣性,對這二者我們都必須有所了解與感恩。」法國微生物學大師巴斯德(Louis Pasteur, 1822-1895)也曾說過:「沒有二種科學,只有一種科學和它的應用,這二種活動正如果實與果樹是連為一體的。」狄邁一生的研究工作,為這句話做了最好的詮釋。

狄邁四十餘年來,在微生物學與生物科技上有許多重要的貢獻,也因此獲得無數的榮譽與獎勵。他的重要成就可大致歸納成下列幾項:(1)闡明青黴素與頭孢菌素生物合成的路徑;(2)發現離胺酸和胺基己二酸(aminoadipic acid)在青黴素合成上扮演的角色;(3)闡明許多微生物次級代謝物在生化與遺傳上的調控機制;(4)發展出許多生技工業上的生產技術;(5)教育與訓練出許多微生物學與生物科技人才。

在榮譽與獎勵方面,他是美國科學院院士、美國微生物科學院院士、美國科學促進會院士、墨西哥科學院院士、匈牙利科學院院士、以及擔任過國際工業微生物學會的會長。他曾榮獲4個榮譽博士學位,以及無數的專業學會榮譽獎項和會員。在近代工業微生物學與生物科技領域上,他更是赫赫有名的代表性人物。

在學術服務方面,他也積極貢獻所長,在許多專業學會中擔任重要職務,如會長、祕書等,是許多學校的訪問學者(如英屬哥倫比亞大學、大阪大學、臺灣大學等),也擔任過33個科學期刊的編輯。

在教育上,狄邁的影響力更是無與倫比。對於教學他一直有著高度的熱忱,在課堂上他是一位令學生懷念的優秀老師,在麻省理工學院曾獲得多次的傑出教學獎。此外,他也用熱忱的精神來感染學生,引導學生走上科學研究的生涯。而從他實驗室訓練出來的眾多研究生,在學術界與工業界也都有極優異的表現。他常與這些學生相聚在一起,還被人暱稱為「阿諾軍隊」呢!

居家生活

狄邁與妻子裘安娜的婚姻非常美滿,他們育有一子一女。女兒潘蜜拉(Pamela)在1953年出生於加州,現在是默克公司全球市場研究部門的執行長。潘蜜拉嫁給一位廚浴設備設計家,也育有一子一女,現住在紐澤西州,而狄邁的住家就在同一條街的轉角,使晚年的狄邁得以享受含飴弄孫之樂。狄邁的兒子傑佛瑞(Jeffery)則是在1965年出生於紐澤西州,是一位律師,住在舊金山,娶了一位服裝製造業的業務代表。

狄邁的家庭是他努力工作的動力來源,裘安娜經常陪伴他出席各種國際會議和專業學會的年會。最令狄邁感到驕傲的是,1998年工業微生物學會(Society for Industrial Microbiology, SIM)在科羅拉多州的丹佛召開年會時,他與女兒潘蜜拉同時被大會邀請為演講人。

狄邁是一位待人親切的紳士,他隨時隨地都樂意幫助他周邊的人,不論他們來自何處,以及人種、宗教信仰為何。他的仁慈、知識和智慧,吸引了世界上無數年輕人前去他的實驗室學習。而他對研究工作的熱忱及工作努力的態度,也感染了他教過的學生和青年科學家。不僅在科技上,他在教育和人文上也有卓越的貢獻。筆者有幸認識這麼一位長者,也樂於把他介紹給國人認識。
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