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揭開細胞訊息傳遞的奧祕
細胞之間的溝通是透過配體與受體的相互作用,把訊息由細胞外傳遞到裡面,然後引發細胞的各項反應,例如增生、凋亡、收縮、鬆弛或加速分解肝醣等。
 
 
 
細胞的超級球員

「球打擊出去!這是一個朝向游擊手方向的強勁滾地球,游擊手接到後,迅速地把球傳到二壘刺殺跑者,接著二壘手又以矯捷的身手把球繼續傳向一壘,刺殺跑往一壘的打者,造成漂亮的雙殺!結束了這一局的攻勢。」這是今年世界棒球經典賽經常出現的畫面。

在球場上,一位訓練有素的棒球員準確地把球接住,再傳到目標位置,最後拿到勝利的結果。這個現象在我們的細胞表面也經常發生。

在細胞表面上有群訓練有素的球員,稱為受體,它是一種細胞膜蛋白,以穿越細胞膜數次的形式鑲嵌在膜上。面向細胞膜外的受體就像是棒球員的手套,可以準確接住稱作配體的外來訊號。

在棒球場上只有一種配體叫棒球,但細胞表面上的配體種類非常多,包括荷爾蒙、神經傳導物質、光線、味覺分子、嗅覺分子,以及其他許許多多的小分子(例如腎上腺素、咖啡因、多巴胺、血清素等)。因此看細胞表面訊號傳遞的情形,就有如在球場上同時觀看棒球、籃球、足球等多種比賽,但彼此又不會互相干擾。這是不是一個非常奧妙又有趣的畫面呢?

細胞之間的訊息傳遞

人是一種多細胞生物,每個細胞都由一層細胞膜包覆著以區隔細胞內外,且各司其職,但是細胞之間又需要密切的溝通才能維持人體的各項生理功能。

細胞之間的溝通方式稱作訊息傳遞,它是透過配體與受體的互相作用,把訊息由細胞外面傳遞到裡面,然後繼續引發細胞的各項反應,例如增生、凋亡、收縮、鬆弛或加速分解肝醣等。細胞之間傳遞的訊息多且雜,因此配體的種類非多不可,然而一種配體又需要一個特定的受體與它作用,可以想見受體的種類應該也很多。

G蛋白偶聯受體家族

細胞表面的受體可以分為4大家族,包括G蛋白偶聯受體、酪氨酸蛋白激酶受體、離子通道和黏著受體。美國杜克大學的雷柯維茲(Robert J. Lefkowitz)與史丹福大學的柯比卡(Brian K. Kobilka)二人就是因為釐清了G蛋白偶聯受體家族(簡稱GPCRs),以及它們的配體在體內的作用和產生的生理功能,因而獲頒2012年諾貝爾化學獎。

GPCRs是一個包含一千多種受體的龐大家族,與它們作用的配體很多,包括腎上腺素、多巴胺、血清素、組織胺、咖啡因、光線、味覺、嗅覺等物質。此外,許多常用的藥物,例如治療心臟疾病的β阻斷劑、治療過敏疾病的抗組織胺、治療各種精神或神經疾病的藥物等,也都是透過與GPCRs作用而產生藥效。

腎上腺素與G蛋白偶聯受體

19世紀末期,科學家就發現腎上腺素可以讓人產生心跳加速、血壓升高、瞳孔舒張等反應。起初他們懷疑腎上腺素是透過神經系統來運作,但經由癱瘓動物的實驗結果顯示,腎上腺素仍然可以發揮作用。因此他們懷疑細胞可能具有受體,可以直接感受環境中某些物質包括腎上腺素等配體。

但是受體長的像什麼樣子?它如何與腎上腺素結合?與腎上腺素結合後又如何把訊息傳遞到細胞內,以產生一系列的細胞新陳代謝反應?這些都是深不可知的謎底。

1960年代末期,心臟科醫師雷柯維茲工作之餘,也對探討細胞表面的受體產生了興趣。為了追蹤與腎上腺素作用受體的蹤跡,他把放射性的碘接到一個配體上(例如腎上腺素),當這個配體與細胞表面的受體結合時,利用碘的輻射線可以追蹤受體。

當他成功發現受體的確存在於細胞的表面後,他又選用適當的界面活性劑把具有活性的受體從細胞膜萃取純化出來。1970年,他發表了這項重要研究成果的論文,證明受體存在於細胞膜上,可以純化出來並具有與配體結合的活性。

他的研究成果開啟了科學家對受體初步的認識,緊接著他又想繼續揭開受體神祕的面紗。從先前的研究,他知道受體是一個細胞膜蛋白,但是它的胺基酸序列、如何與細胞膜上的雙層脂肪分子共存、是否穿越細胞膜等謎團仍需解答。

就在這個時候,他的研究室聘請了一位年輕的醫師柯比卡,來幫忙尋找腎上腺素受體(例如β腎上腺素受體)的基因密碼,因為這個密碼可以提供腎上腺素受體的完整胺基酸序列。柯比卡在醫院加護病房工作時,經常看到一針腎上腺素就可以打開腫脹的呼吸系統、加速心跳、救活病人,因此他決定從腎上腺素受體的基礎結構探討它神祕力量的來源。

柯比卡利用基因選殖技術,終於分離出β腎上腺素受體的基因並完成基因定序,並解開β腎上腺素受體的基因密碼。他的研究顯示β腎上腺素受體是由一條多肽鏈組成,其中包含7段由疏水性胺基酸組成的螺旋體結構,因為疏水性的螺旋體結構足以穿越細胞膜,這個結果暗示這受體可能可以穿越細胞膜7次。

穿越細胞膜7次,這與在人體眼睛視網膜上的視紫質光受體非常類似。這兩種受體的功能不同卻有類似的結構,它們之間是否有關聯?

雷柯維茲隨後描述這是「真正的發現時刻」(real eureka moment)。這個穿越細胞膜7次的受體與其他三十餘種受體相似,它們來自同一個受體家族,這種受體都是透過與細胞內一種G蛋白作用,然後把不同種類的訊號傳遞到細胞內,這個受體家族又稱為G蛋白偶聯受體家族(GPCRs)。

β腎上腺素受體與G蛋白作用的顯像

成功地解析基因密碼之後,柯比卡應聘到史丹福大學藥學院,他在那裡研究如何取得β腎上腺素受體與G蛋白作用的顯像。一般來說,要得到蛋白質顯像需要利用X射線結晶學的技術,首先須把純化後的蛋白質在適當的條件下培養出蛋白質的晶體,因為蛋白質在晶體結構時會以整齊的對稱性排列,所以用X射線照射時可以產生繞射,再從繞射圖譜計算出蛋白質的立體結構。

歷史上第一個蛋白質的立體結構,是由1962年諾貝爾化學獎得主馬克斯貝魯茲(Max Perutz)和約翰肯祖(John Kendrew)所完成。隨後已有上千種的蛋白質利用這種方法顯像,但這些蛋白質絕大多數是水溶性的,比較容易純化和培養成晶體。然而β腎上腺素受體具有親油性的結構,很難溶於水,必須加入界面活性劑協助它溶於水中,但這界面活性劑又不可以破壞膜蛋白的立體結構。這項困擾,柯比卡花了超過20年的時間去找尋解答。

終於在2007年完成了β腎上腺素受體的立體結構,2011年又完成β腎上腺素受體與配體結合後再和G蛋白偶聯的立體結構。比較這兩者可以清楚看到β腎上腺素受體與配體結合後,在細胞內側會打開一個親油性的孔洞,這個孔洞就是β腎上腺素受體與G蛋白α次單元結合的位置。經過約半個世紀的研究,第一個GPCR傳遞訊息的機制終於完全解開。雷柯維茲和柯比卡也因這項貢獻受到科學界的肯定,獲頒2012年諾貝爾化學獎實屬實至名歸。

分析人類基因體可以發現約一千個GPCR受體的基因密碼,其中大約一半的受體是接收氣味的訊號,三分之一是接收激素類物質,例如多巴胺、血清素、組織胺等。其他尚有可以接收光線、味覺分子等的受體,另有上百種的受體功能尚待確認。

GPCR的家族龐大,除了負責接收視覺、嗅覺、味覺等的感官訊號外,還傳遞許多荷爾蒙、神經傳導物質、激素、藥物等訊息。下次當你嗅到清新的花香,嘗到美味的食物,看到滿天一閃一閃的星星時,不要忘記這都與G蛋白偶聯受體家族有關。

【2012年諾貝爾化學獎特別報導】
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