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對抗心血管疾病的新利器
由長度約21到23個核苷酸所組成的微小RNA(miRNA)在人類的基因體中估計約有2,000種以上,竟也能調控基因的表現程度,進而影響細胞的生長、分化與癌症的生成。
 
 
 
哺乳類動物生命體的運作程序是由細胞核中的DNA轉錄成RNA,送至細胞質後轉譯成蛋白質,並經過適當的修飾始具有可完整執行生理與催化作用的能力。

人類基因體定序計畫完成後,分子生物學家利用這資料庫進行了分析比對,發現分布在細胞核中的23對染色體是由30億個核苷酸所組成的DNA纏繞著蛋白質而成,但只有大約2%的DNA具有基因功能,可產生活性或結構蛋白質,並維持生命體的代謝運作,這樣的數目約有3萬多個。

染色體上其餘98%的DNA有許多在轉錄成RNA後就停止後續蛋白質的生產作業,這些DNA因不具基因的功能而曾一度被視為是垃圾DNA。但隨著近年來基因體分析技術的演進,發現這些不轉譯的RNA並非科學家原先所認定呈現集體罷工的狀態,其中由長度約21到23個核苷酸所組成的微小RNA (microRNA, miRNA)在人類的基因體中估計約有2,000種以上,竟也能調控基因的表現程度,進而影響細胞的生長、分化與癌症的生成。

高雄醫學大學基因體醫學科卓夙航教授在美國哥倫比亞大學任職期間,就致力於基因表現與心血管疾病的研究,他注意到微小RNA與細胞的生理狀態有很大的關聯性,更間接影響了疾病的發生。於是他在新藥開發的基礎上,探究微小RNA是否能調控血管內皮細胞的活性,進而降低心血管疾病的發生率。

他首先藉由生物資訊演算法依據結構穩定性與配對程度,從為數眾多的微小RNA中篩選出一個與心血管疾病關聯性很高的分子–Let−7g,再搭配生化分析方法,首次發現Let−7g可阻止氧化型低密度脂蛋白與血管上的專一性受體結合,進而有效降低高血壓、動脈硬化等症狀。

卓教授指出,脂肪酸本身因水溶性較差,需與脂蛋白結合成複合體後才能被運送至回收場(即肝臟)代謝。然而身體內過多的脂肪酸與脂蛋白所形成的低密度脂蛋白一旦氧化後,就很容易被血管上的受體牽引至血管中。而受體等於是對氧化型低密度脂蛋白大開方便之門,使得脂肪酸如同垃圾般被任意傾倒在往回收場的路上,造成脂肪酸堆積以及血管內徑狹小,同時提高了心肌梗塞、中風等風險。因此人體自行產生的Let−7g扮演著守門員的角色,會防止因門戶洞開而導致上述的病症發生。

但這只是阻止了因飲食中攝取了過多的脂肪酸所造成的堆積危害,並不能保證血管裡的世界從此太平。

在人體中另有一種稱為轉化生長因子-β(TGF −β)的多功能蛋白質,可激發血管內皮細胞上的受體,進一步使細胞內一連串的訊息傳遞分子以類似接力賽的方式一個接一個活化,受體訊號因而能向細胞內傳遞。但這活化過程會引發血管的發炎反應、降低血管生理功能、導致血管老化,以及後續的動脈硬化、中風等症狀。那麼訊息若無法傳遞,或傳遞路徑上相關分子的活性一旦被抑制或干擾,是否就能逆轉這些症狀或疾病的風險呢?

於是,卓教授進一步深入探究細胞學的層次,他發現Let−7g不但能削弱VCAM−1、MCP-1、IL−6、PAI−1,以及SMAD2這群訊息傳遞分子的活性,也能抑制轉化生長因子-β對受體的結合,使得受體因無法受到刺激而讓訊號無法傳遞。同時Let−7g更能活化長壽基因,並表現出血管保護分子SIRT−1的活性,防止血管邁向老化的階段。相關研究更顯示動脈硬化的病人血中的Let−7g濃度比健康受試者的低,但PAI−1分子卻有增加的現象。

卓教授表示,綜合以上的研究結果更確認了Let−7g在血中濃度的高低足以反應出血管內皮細胞的健康狀況,因此在臨床診斷上可做為一種可靠穩定的生物標記,這也把基因學導入了臨床診斷的範疇。

Let−7g對外能掃除脂肪酸的堆積危害,對內能逆轉動脈硬化的危機,是一個在血管健康維護上具有多功能的內生性核酸分子。未來若進入人體試驗階段,再經由大規模的驗證與確效,將成為一種對抗心血管疾病的強效新藥。

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