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人不是白老鼠

根據流行的理論,重大創傷導致多重器官衰竭,需要兩個步驟。首先,積極動員發炎反應;然後再動員抗發炎反應。在第2階段,由於身體的免疫反應受到壓制,無異為感染病原敞開門戶,因此可能導致多重器官衰竭。但是,最新的研究結果並不支持這個理論。
 
 
 
敗血症是加護病房的頭號殺手,在我國也是女性與老人的第9大死因。 它主要是嚴重創傷(包括燒燙傷)合併感染導致的全身性發炎反應,最壞的後果是多重器官衰竭、死亡。在美國,1年有75萬個病例,死亡率大約四分之一到二分之一。

根據流行的理論,重大創傷導致多重器官衰竭,需要兩個步驟。首先,積極動員發炎反應;然後再動員抗發炎反應。在第2階段,由於身體的免疫反應受到壓制,無異為感染病原敞開門戶,因此可能導致多重器官衰竭。但是,最新的研究結果並不支持這個理論。

2011年11月,1個美國研究團隊發表研究報告,指出嚴重創傷會在白血球中造成「基因組風暴」,80%基因的表現因而改變。最大的變化發生在最初12小時之內;受壓抑的基因數量大於動員的數量。一開始,動員的基因都直接與先天免疫、辨識病原、與發炎反應有關。遭到壓抑的10大基因家族,9個與後天免疫有關。

這個研究團隊還比較了創傷病人與健康的人對於細菌內毒素的反應。研究人員並沒有發現他們白血球基因組的變化有什麼差異。此外,重大創傷病人的預後不一,有的很快就復原;有的必須在加護病房住上幾個星期;有的最後不治。但是,他們的白血球都經歷了相似的「基因組風暴」。換言之,人的身體對於創傷感染有一個固定的反應模式。

2013年2月初,這個團隊發表了另一篇研究報告,指出人類對於創傷/感染的基因組反應模式與實驗室小鼠完全不同。因此,實驗室小鼠不適合做為開發人類醫療用藥的模式動物(animal model)。難怪最近幾十年以小白鼠實驗開發出來的藥物幾乎都失敗了。由於美國食品藥物管理局(FDA)與全世界的科學社群,都將小白鼠視為開發人類用藥的模式動物,這一研究結論勢必引起廣泛注意,影響將極為深遠。

該團隊包括美加菁英,如美國麻省綜合醫院、史丹福大學醫學院、加拿大多倫多大學的醫師與研究人員。他們比較嚴重創傷、燒傷病人,以及健康志願者對於低劑量細菌內毒素的反應;再比較人與小鼠的反應。

首先,研究人員發現5554個人類基因的表現因創傷(或細菌內毒素)而發生顯著變化。其中4918個基因小鼠也有。接著研究人員觀察那些小鼠基因在同一情況後的變化。結果令人驚訝:小鼠的基因組反應與人類不同。而且小鼠對於創傷、燒傷、與細菌內毒素的反應彼此不同。此外,小鼠基因的反應時序也與人類不同。

這個研究提醒了我們1個卑之無甚高論的常識:人與小鼠是不同的哺乳動物。人屬於靈長目;實驗室小鼠屬於嚙齒目;靈長目與嚙齒目已分別演化了至少6,000萬年以上。除了形態上的差異,靈長目與嚙齒目動物的生命周期也有巨大差異。在身體的防衛系統上,當然可能演化出不同的策略。例如人與鼠應付細菌內毒素的能力就大不相同:小鼠的致死量可達人類的100萬倍以上。因此人與小鼠對於嚴重創傷有不同的基因組反應,毋寧是意料中事。

最近有兩個研究團隊分別提出證據,指出動物對付病原的策略有2:1是抵抗病原,1是降低病原的傷害。而且動物對付同1病原,未必只依賴1種策略。生物學者對於抵抗病原的免疫系統已有系統的知識,對於動物容忍病原的機制,直到最近才開始捉摸。

這個研究最大的教訓是:開發人類用藥,應先觀察模式動物對於病原的基因組反應。(本文由國科會補助「新媒體科普傳播實作計畫」執行團隊撰稿)

責任編輯:王道還|中央研究院歷史語言研究所
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