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奇特的新受體變化
悠然自在的醒來,揉揉眼睛,看一下時間。接著刷個牙洗把臉,順手煮了杯咖啡,坐在餐桌前。聞著濃郁的咖啡香,品嘗這略帶清爽的酸、味道均勻回甘、具完美協調口感的咖啡,精神為之振奮,啊~~多麼美好的感覺啊。然而這樣看似平常的舉動,你可曾想過這過程包含了太多的人體細胞如何偵測與感知周遭環境變化及傳遞訊息的過程嗎?
 
 
 
悠然自在的醒來,揉揉眼睛,看一下時間。接著刷個牙洗把臉,順手煮了杯咖啡,坐在餐桌前。聞著濃郁的咖啡香,品嘗這略帶清爽的酸、味道均勻回甘、具完美協調口感的咖啡,精神為之振奮,啊~~多麼美好的感覺啊。然而這樣看似平常的舉動,你可曾想過這過程包含了太多的人體細胞如何偵測與感知周遭環境變化及傳遞訊息的過程嗎? 答案是當眼睛張開,視紫紅質(rhodopsin)接受外界光的訊號,並將光訊息傳導到細胞內,產生視覺。另外,特異性嗅覺或味覺受體跟不同氣味分子結合,改變了離子的通透性和誘發下游訊息傳遞,進而活化嗅覺或味覺神經元,進而產生動作電位而將訊息傳到大腦,產生相對應的感知。這些信息有絕大部分都是透過所謂的G 蛋白偶合受體(G protein-coupled receptor, GPCR)來傳導的。

GPCR是細胞膜上主要受體之ㄧ,GPCR能感應細胞外多種信號來激活異三元體(heterotrimer)上的G蛋白(分別為Gα,Gβ和Gγ三種次元)以及作用體(effector)。將訊息予以切換(switch)以及放大(amplification),進而調控細胞內許多生理反應包括免疫系統調節、發炎反應、中樞神經系統、視覺、嗅覺、味覺。透過對受體接收與傳導機制的了解,2015年科學家研發出針對GPCR為標靶的藥物,藉以減弱/增強GPCR所傳導與啟動的病生理反應/疾病。像是運用干擾β腎上腺素受體訊息接收與傳導的模式,來治療高血壓以及減少副作用的產生。這也是為什麼在2012年諾貝爾化學獎是頒給杜克大學教授列夫柯維茲(Robert Lefkowitz)與史丹福大學教授柯比卡(Brian Kobilka),用以表彰因兩人發現「G蛋白偶合受體」內部運作方式,為生物細胞感應與傳達訊息機制帶來突破性研究,更有助於科學家研發可降低副作用且更有效的藥物。

隨著研究的深入,科學家逐漸發現到,GPCR不僅以單體形式參與細胞信號傳導調控,還能以二聚體(dimer)或是多聚體(polymer)等形式存在。所形成二聚體以上的型態對信息的調控作用,會產生異於傳統藥理學的表現。一般傳統藥理學的認知,"A"的配體(ligand)會作用在"A"受體(receptor),而產生"A"的反應;一樣,"B"的配體會作用在"B"受體,而產生"B"的反應。然而,當A與B受體形成所謂的異位二聚體(heterodimer)後,給予"A"配體它有可能會去興奮/抑制"B"的反應,或是產生迥然不同於"A"或是"B"的"E"的反應。
 
臨床研究指出,GPCR的二聚體化跟疾病是有其相關性存在。例如:妊娠毒血症(pre-eclampsia) 患者對血管收縮素II的高度敏感表現(hypersensitivity),都是因為第一型血管收縮素II接受器(angiotensin II type 1 receptor)與緩胜肽接受器第二型(bradykinin B2 receptor)形成heterodimers所造成的。在支氣管平滑肌上,前列腺素EP1 受体(prostaglandin)與腎上腺素β2接受器(β2-adrenoceptor)形成heterodimer後,會造成患者對腎上腺素β2的支氣管擴張功能變差,進而加重/誘發氣喘發作。此外,在脊髓神經元上,μ型與δ型鴉片類接受器所形成的heterodimers會降低嗎啡的止痛的效果。在皮質椎體神經元中(cortical pyramidal neurons),當血清素(serotonin) 5-HT2A接受器與代謝型谷氨酸接受器(metabotropic glutamate receptor)形成heterodimers會去抑制5-HT2A的作用進而誘發精神疾病(psycosis)的發生。另外,2015最新研究發現,在中樞調控自主神經功能的孤立束核中,當μ型鴉片類接受器與腎上腺素α2A接受器形成的heterodimers後,會去抑制中樞腎上腺素α2A的降血壓功能,進而造成高血壓的形成。因此,筆者認為如果未來對heterodimers有更深切的研究,將不僅對疾病的診斷和致病原因的瞭解有很大的幫助,對以後的基因治療也將是一個重要的里程碑。
(感謝科技部補助「新媒體科普傳播:健康醫藥新媒體科普傳播實作計畫III, MOST 104-2515-S-214-001」。)
 
責任編輯:蔡夙穎
審校: 王英基,黃耿祥
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