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標靶藥物以外的癌症治療趨勢:免疫療法
免疫療法治療癌症,是繼標靶藥物之後的新突破。所謂的免疫療法,意指以病人本身的免疫系統來對抗癌症,使得癌細胞及其周圍微環境常呈現免疫抑制狀態,故能逃過身體免疫系統的攻擊,使癌細胞得以存活並增生。但是目前實驗發現免疫療法機制不如預期,而且醫藥費非常昂貴。
 
 

近年來,免疫療法治療癌症有重大突破,是繼標靶藥物後,癌症治療的新突破。2014年年底的科學雜誌 (Science) 評選免疫療法為2014的年度最大突破 (Breakthrough of the year); 自然雜誌 (Nature) 更連續刊登5篇免疫療法治療癌症的最新進展,免疫療法未來將成為癌症治療的新契機,目前世界各大藥廠均投入此市場,希望可以在癌症免疫療法上取得商機。


不靠標靶藥物 用免疫系統對抗癌症

所謂的免疫療法,意指以病人本身的免疫系統來對抗癌症。當有細菌或病毒侵入人體,人體的免疫系統會被啟動,像是T細胞,B細胞,噬菌體等等將被活化,進而清除外來的細菌或病毒;然而,除了清除外來病菌外,人體的免疫系統也會被體內病變的不正常細胞(例如:癌細胞)活化,而這種檢查哨(checkpoint)是相當複雜而縝密調控的,其中最有名的兩個主要負調控機制為:CTLA-4與PD1(圖一),這些負調控機制功能是為了避免免疫細胞被過度活化而傷害自體正常細胞(1)。


癌細胞周圍的微環境(microenvironment)經常都分泌抑制免疫系統活化的細胞激素(cytokine),使得癌細胞及其周圍微環境常呈現免疫抑制狀態,故能逃過身體免疫系統的攻擊,使癌細胞得以存活並增生。

 
目前免疫療法CTLA-4與PD1抗體治療癌症有重大突破,但病人的對這兩類藥物合併使用的反應率最高僅有57.6%,完全有反應的病人更僅有11.5%,意指免疫療法的機制並不如我們預期中的有效。
▲目前免疫療法CTLA-4與PD1抗體治療癌症有重大突破,但病人的對這兩類藥物合併使用的反應率最高僅有57.6%,完全有反應的病人更僅有11.5%,意指免疫療法的機制並不如我們預期中的有效。

 

抗體提升免疫細胞活性 清除癌細胞

近年來,全世界許多大藥廠致力發展 CTLA-4 與 PD1 抗體,用於癌症的治療,這些抗體可以拮抗T細胞的免疫負調控機制,提升T細胞的免疫活性(CTLA4 blockade)或促進T細胞辨識清除癌細胞(PD1 blockade)的能力,達到以自體免疫免疫系統攻擊體內癌細胞的結果。


2011年醫藥大廠必治妥施貴寶(Bristol Myers Squibb)的「益伏」(商品名Yervoy,學名ipilimumab)注射劑,為第一個取得美國FDA藥証的免疫檢查哨抗體(anti-CTLA4 antibody),此藥在第三期臨床試驗證實可以有延長惡性黑色素腫瘤(melanoma)的存活率,成為惡性黑色素腫瘤的第一線治療藥物。


另一間世界級藥廠,默克(Merck)發展的Keytruda(學名pembrolizumab) 也在2014年9月取得美國FDA藥証,成為第一個抗 PD1免疫療法藥物(2),適應症為已使用過「益伏」並帶有BRAF突變的惡性黑色素腫瘤(BRAF V600 mutation);而在2015年最新發表的臨床研究成果顯示,Keytruda除了可以抑制惡性黑色素腫瘤外,亦對非小細胞肺癌(3)與罕見癌症,間皮瘤(Mesothelioma)有效。


除了默克藥廠外,必治妥施貴寶藥廠也積極發展PD1抗體,Opdivo (學名:Nivolumab),此藥在臨床試驗中證實對帶有BRAF突變的惡性黑色素腫瘤(BRAF V600 mutation)與已使用過白金類(platinum-based)的化療藥物並轉移的非小細胞肺癌有效。


在2015年的美國癌症醫學會中,最新的臨床研究證實黑色素瘤病人單獨用Opdivo或益伏,無疾病惡化的存活期分別是6.9個月以及2.9個月;如合併兩者用藥,無疾病惡化的存活期則平均達11.5個月;意指若同時抑制CTLA-4與PD1兩個免疫抑制檢查哨,可以更有效控制癌症的惡化 (4)。


免疫療法機制不如預期 醫藥費昂貴

儘管目前免疫療法CTLA-4與PD1抗體治療癌症有重大突破,但病人的對這兩類藥物合併使用的反應率最高僅有57.6%,完全有反應的病人更僅有11.5%,意指免疫療法的機制並不如我們預期中的有效,其原因目前推測與病人的基因型與癌細胞表現的表面抗原有關係;現今免疫療法缺乏有效的生物標誌(biomarker)來評估對藥物的反應,這也呼應未來個人化醫療的治療方向。


除此之外,昂貴的醫藥費,也是免疫療法遇到的瓶頸,以益伏與Keytruda來說,一個月的醫費約為1.1萬與1.25萬美金,這不管對病人,政府或保險公司來說都是相當可觀的醫療費用,是否可以負擔得起也是一大問號。


(感謝科技部補助「新媒體科普傳播:健康醫藥新媒體科普傳播實作計畫III, MOST 104-2515-S-214-001」)。

 
責任編輯:林永昇
審校:王英基、黃耿祥
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