新醫用液態膠仿生沙堡蠕蟲黏膠
2017/06/05

賴婉婷 | 國立臺灣博物館研究組

歐陽盛菊 | 國立清華大學工業工程與工程管理研究所

歐陽盛芝 | 國立臺灣博物館

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本篇介紹仿生沙堡蠕蟲黏膠的成分和黏附機制,開發出適用修補胎膜的新醫用液態膠,能迅速固化不移位且在一週後能逐漸降解吸收或排泄,還可當骨膠促進破碎骨骼再生長,並避免術後感染和排斥反應等。
 
 
 

美國科學家們研究沙堡蠕蟲(Phragmatopoma californica)分泌的黏膠成分及黏附機制,使用合成聚合物模仿蟲膠特性,採用可生物降解的凝膠作為聚合物骨架,加入合適的官能基仿生開發適用於人體胎兒手術的仿生醫用液態膠,特性包括具生物相容性、無毒性、無吸水溶脹性、可迅速黏結、能與水分和脂肪等共存、強黏抗壓性、可承受組織壓力或張力、不會造成組織反應形成血栓、無菌且能抑菌等,黏液能以微量注射方式定位黏附,迅速固化時不會產生放熱等聚合反應,固化後緊密黏附不移位,黏性於7-10天可逐漸降解、吸收、或排泄,能修補因胎兒手術造成的胎膜破裂傷口、促進癒合;亦可配合縫線縫合傷口時黏合軟組織、皮膚和組織的瓣膜;以及做為骨膠黏合破碎骨骼且當組織支架鼓勵骨骼再生長,或是取代手術縫合線直接黏合傷口,縮短治療和康復時間,避免術後感染和排斥反應。未來將以靈長類動物進行實驗,研製量產不同用途的仿生醫用液態膠。

 

由於人體是充滿體液和血液等潮濕環境,胎兒又浸泡在羊水中,必須克服一般黏膠遇水即膨脹破壞結構和黏性的缺點,特別是胎兒手術必須將狹長的醫療器械刺穿進入保護胎兒的羊膜囊治療,可能導致破裂,造成羊水滲漏或感染,胎兒因此早產甚至死亡,而外科中的微創手術和針對幼兒腦部等柔軟組織手術,均是難度高、作業時間短、且無法承受器械的固定縫合,因此手術完成後如何將傷口封閉、維持羊膜囊的密封性是新醫用液態膠研發的重要課題。這項跨領域研究團隊由德州大學休士頓醫學中心(The University of Texas Health Science Center at Houston)莫伊斯(Kenneth J. Moise, Jr.)教授領導,成員來自邁阿密眼表層中心(Ocular Surface Center)、猶他大學(University of Utah)、南卡羅萊納醫科大學(Medical University of South Carolina)、耶魯大學(Yale University)等機構,成果於2015年8月發表於《胎盤》(Placenta)期刊。

 

群聚生活的沙堡蠕蟲是分布於加州海岸潮間帶的海洋生物,體長約2-3公分,最長可達7.5公分,又名蜂巢蟲或蜂巢管蠕蟲,會在貽貝床、岩石面、海岸線突出處等集結成類似多孔礁石的大型蜂巢狀聚落,覆蓋面積可超過兩公尺,屬於環節動物門(Annelida)多毛綱(Polychaeta)管觸鬚目(Canalipalpata)纓鰓蟲科(Sabellarididae)。其頭部的許多纖毛狀觸手能抓取水中細小貝殼或沙粒等材料,搬移到口器前的一對鉗狀唇瓣(pincer-shaped palps)上,這對築巢器官會分泌液態黏膠塗抹在選取的建材上,從尾部往上圍繞身體周圍,建造約2.5公分長、具有圓形開口的管狀巢作為藏身之用。當被水浸沒時,蠕蟲會從巢管伸出觸手收集食物碎粒放入口中進食或運送微小建材至鉗狀唇瓣修補巢管;當退潮使牠們浮出水面,就以剛毛製成的盾狀口蓋封閉巢口。

 

經研究團隊分析得知,沙堡蠕蟲黏膠是一種含疏水成分的黏附蛋白,主成分是10-14個絲氨酸(serine)中間間隔一個酪氨酸(tyrosine)的胺基酸序列組成Pc3(x)蛋白,防水且具極佳黏性,黏著強度達0.2-0.3兆帕(MPa=106Pa),能耐受棲地的風浪,試驗時以玻璃珠或蛋殼取代天然建材,仍然能分泌液態黏膠黏合築巢。95%的絲氨酸會磷酸化成磷酸絲氨酸(phosphorylated serine),等電點(Isoelectric point,指分子的官能基所帶的正、負電荷互相抵消時的pH值,簡稱pl)小於3,使Pc3(x)蛋白呈酸性,同時酪氨酸羥基化(hydroxylation)成為又名多巴(DOPA)的3,4左旋二羥基苯丙氨酸(3,4-dihydroxy-phenylalanine);其他成分為聚集正電荷的聚陽離子、等電點大於9、呈鹼性的Pc1、Pc2、Pc4、和Pc5蛋白,及正二價鎂離子(Mg2+)和鈣離子(Ca2+)等。

 

他們發現沙堡蠕蟲體內的黏著腺可製造和儲存pH=5微酸性的黏膠,運送至唇瓣分泌時是液態,與周遭pH=8.2微鹼性海水混合後因酸鹼值變化,使黏膠中的正二價鎂離子、鈣離子等與磷酸鹽沉澱形成固體泡沫。多巴結構上的兒茶酚官能基團氧化後會共價交聯形成聚合物而持續硬化,鎂離子和鈣離子等金屬離子鍵結使化學鍵結更強化,因此增加黏膠的韌性。黏膠在合適pH條件下,相反電荷的聚電解質(polyelectrolytes)因靜電聚集,分離成不溶於水的流體複合凝聚物(complex coacervate),可確保黏膠不會被海水溶解。此外,黏膠與建材間的界面張力極小,複合凝聚物能在潮濕親水表面迅速展開,帶電的側鏈會取代建材表面鍵結的水,混入複合凝聚物中,因此液態黏膠能於30秒內即固化成類似海綿的固體泡沫,數小時內即可硬化成堅韌的固態黏膠。但蠕蟲一次分泌的黏膠量僅100皮升(picoliters,1pl=10-12l),約5千萬隻蠕蟲的黏膠才能填滿一茶匙,難以人工飼養獲得足夠應用的天然蟲膠。

 

研究團隊試驗時分別製造帶磷酸基且含多巴的酸性聚合物與帶胺基的鹼性聚合物,根據天然蟲膠比例混合這兩種帶相反電荷的聚合物,模擬蟲膠以酸鹼度變化激發固化反應的固化過程,再引發多巴的兒茶酚官能基的共價鍵結交聯,進行後續硬化作用。他們用聚乙二醇-二丙烯酸酯(polyethylene glycol-diacrylate)單體溶解在水溶性聚電解質溶液中、變成稠密的凝聚相,在交聯的凝聚物網路內聚合形成第二個聚合物網路,加強黏著強度,最後形成類似三維多孔網路的複合凝聚物,就成為仿生醫用液態膠,幾乎可包含任何水溶性分子,潮濕條件下能精確輸送到生物體內,在水中的黏著強度甚至比天然蟲膠高四倍。

 

以懷孕的猶加敦迷你豬(Yucatan miniature pig)測試仿生液態膠修補破裂胎兒胎膜的能力,例如在胎膜穿刺切口有無人類羊膜補片、有無固定、以縫線縫合或以黏膠固定等不同條件組合,結果各組間的胎兒存活、羊水量、和染料滲漏均無顯著差異,其原因是豬與人類胎膜不同,遭到醫源性損傷後會自然癒合;但以縫線縫合和黏膠固定人類羊膜補片,補片與胎膜皆會完整融合生長,而未固定的補片會從切口移位,證明仿生醫用液態膠能使補片融入胎膜組織,且不會造成不良反應、局部毒性、或傷害胎兒。未來將進行相關實驗以建立參照模型,並研發可實際應用於醫療領域的各種仿生醫用液態膠。

 

(以上新聞編譯自2015年8月發行之Placenta期刊)

(本文由科技部補助「向大自然借鏡:生物行為的科學解密」執行團隊撰稿)

 

責任編輯:歐陽盛芝/國立臺灣博物館

審校:歐陽盛芝/國立臺灣博物館