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幽門螺旋桿菌的發現

上個世紀的醫學界認為,胃潰瘍是由精神狀況與飲食所引起的生理反應,因此,當患者有胃炎、胃潰瘍的症狀時,他們大多會被送往精神科接受心理輔導、緩解壓力,甚至服用抗憂鬱藥物。而一位外科醫師,不受腸胃科的主流學說所拘束,敢於根據對胃切片所做的觀察,提出幽門螺旋桿菌造成胃潰瘍的假說,是治療胃及十二指腸潰瘍的關鍵。
 
 
在現代,我們有時會以「胃痛」來形容對某件事情感到壓力,但在20世紀末時,可不只是形容而已。1981年,一位婦人因為劇烈的胃痛向腸胃科醫師求助,檢查後發現他患有嚴重的胃潰瘍,卻被醫師轉診到精神科,並開始服用抗憂鬱藥物治療,只因為當時沒有更好的治療方法。
 
上個世紀的醫學界認為,胃潰瘍是由精神狀況與飲食所引起的生理反應,因此,當患者有胃炎、胃潰瘍的症狀時,他們大多會被送往精神科接受心理輔導、緩解壓力,甚至服用抗憂鬱藥物,其後才有人提出胃潰瘍乃肇因於如胃酸等消化液所造成的灼傷。1971年時,James Black 爵士(1988年諾貝爾醫學獎得主)發現了調節胃酸分泌的組織胺受器(H2 receptor),並證實抑制此受器可安全有效的治療胃潰瘍。在此之後胃潰瘍的標準療法已轉向使用胃酸分泌抑制劑以及壓力輔導。然而,縱使有新型的胃酸抑制劑,胃潰瘍的痛苦以及痊癒後極高的復發率依然困擾著患者們。[1]
 
1981年,在伯斯皇家醫院(Royal Perth Hospital)接受外科專科醫師訓練的Barry Marshall輪換到腸胃科。在其間二年中,感染科醫師Robin Warren已從多名病人的胃組織切片中發現了一種未知的弧形細菌的存在,正好需要有人合作追蹤並找尋此種弧菌與疾病間的關聯,引起了Marshall的興趣。因為其中一個切片是來自之前他接觸過的一位女性病患,因嚴重的胃痛而求診,卻在無從治療之下被轉診至精神科,接受當時普遍接受的最佳療法—抗憂鬱藥物;同時也從這名病患發現唯二的異常,就是發紅的胃壁與Warren發現的弧菌。[2]
 
患者感染之胃黏膜上皮組織圖像與其放大圖。(圖片來源:藤田保健衛生大學醫學部 堤寛 教授)
▲患者感染之胃黏膜上皮組織圖像與其放大圖。(圖片來源:藤田保健衛生大學醫學部 堤寛 教授)
 
當時Marshall也注意到了空腸彎曲菌(Campylobacter jejuni)相關的報導而產生靈感,因為該研究發現此種細菌與食物引發的腸胃炎及結腸炎有關。由於空腸彎曲菌看起來與Warren發現的弧菌長得有些相似,而從Warren收集到的諸多樣本中,Marshall也意識到了這個弧菌與胃潰瘍之間的關聯,因此,他們便將這個來自胃中的弧形菌命名為Campylobacter pyloridis(幽門彎曲菌)。 值得一提的是, 1981年的伯斯已是一個高度發展的城市,在抗生素的使用下只有30-50%居民患有幽門彎曲菌。於是Marshall與Warren有機會同時收集到「有彎曲菌感染並有胃炎」及「沒有彎曲菌感染並且健康」兩種類型的樣本,也因為有後者可作為對照組才有這個發現。1989年,由學者整理歷年來的研究,根據核糖體序列、超微構造形態、脂肪酸組成、特有的維生素K2碳鏈長度、生長特性及酵素催化能力等差異,確認它不屬於Campylobacter屬,才更名為現在熟悉的名字——Helicobactor pylori(幽門螺旋桿菌)。[3, 4]
 
1982年10月,雖然Marshall有了這麼多臨床案例,也對自己的假說有很大的信心,,於是在當地的外科研討會中發表了初步的發現,卻得到褒貶不一的評價。隔年,Marshall完成伯斯皇家醫院的訓練,轉往Fremantle Hospital繼續他的微生物研究。僅管Fremantle Hospital是伯斯最小的一間教學醫院,卻有著開放並鼓勵實驗的傳統,因此Marshal得以繼續他的研究,並驗證先前的發現——這個城市大量的胃潰瘍患者,幾乎都患有幽門螺旋桿菌。[2]
 
1983年,各國開始有其他的醫師注意並證實Marshall的發現。然而,1984年對Marshall而言卻是格外艱辛的一年,因為他無法在動物實驗中成功讓小鼠感染由病患體內分離出來的幽門螺旋桿菌,所以他的假說不被接受或發表 [2]。大部分學者們認為這個螺旋桿菌只是切片樣本受到污染,或者根本就只是無害的體內共生菌。1984年6月,Marshall與Warren好不容易才將他們對幽門螺旋桿菌的研究以及胃潰瘍成因的假說,發表於醫學的權威期刊《柳葉刀》(The Lancet)[5],卻因為少有人同意這項研究重要性、普遍且有趣到值得發表 [6],造成當時期刊編輯根本難以找到同儕學者來審核這篇論文,可想而知當時這篇論文的發表並沒有引起迴響,就算有也都是否定的意見。
 
當時Marshall對自己的假說已有極高的信心,成功地用抗生素根治幾位長年受胃潰瘍所苦的病人,也就是說當幽門螺旋桿菌被抗生素根除,胃潰瘍也跟著消失。因此,Marshal明白他的發現將會顛覆當時胃潰瘍的療法,只需使用便宜的抗生素就能根除這個數百年來困擾著人類的疾病。[2]
 
同年夏天,在排山倒海而來的否定與壓力之下,沮喪的Marshall深知需要一個動物實驗來證明此項假說,他決定自己擔任「動物樣本」來做實驗。因此,他取出由病人胃中培養而來的幽門螺旋桿菌樣本,加入培養液中,咕嚕的喝下肚。八天後,Marshall馬上開始嚴重的胃痛與嘔吐,後經進行切片檢查後,確認細菌已經大量繁殖並且形成聚落,胃壁也相應的開始嚴重發炎;但最後在服用抗生素後,胃炎卻也迅速的痊癒。[2]
 
「白老鼠醫師找到了胃潰瘍的成因與解藥!」在實驗後不久,聳動的標題登上新聞版面,並且讓Marshall與Warren的發現引來廣泛的注目。大量的飽受胃潰瘍之苦的病患,在看到新聞後蜂擁而至。美國P&G(Procter & Gamble,寶鹼公司)更注意到這項發現潛在的商機,因此協助Marshall申請專利並資助他前往美國進一步推展幽門螺旋桿菌的研究。[2]
 
儘管幽門螺旋桿菌與胃潰瘍的關係仍飽受質疑,但隨著更多研究的投入,這項發現漸漸的獲得越來越多認可。直到Marshall驚天動地的自身實驗的10年之後,在1994年美國國立衛生研究院(NIH)主持了一場為期兩天的會議,最終產生醫學界的共識:偵測並消滅幽門螺旋桿菌是治療胃及十二指腸潰瘍的關鍵。[1]
 
至此,Marshall與Warren總算鬆一口氣。在接下來的幾年,Marshall致力於開發幽門螺旋桿菌的篩檢方法,並成立了Tri-Med公司,推出早期需使用胃鏡切片的CLOtest與至今仍在使用的呼氣檢測法PYtest,造福廣大的病患。[7]
 
2005年,Marshall與Warren兩人一同獲得諾貝爾醫學獎殊榮,表彰兩人發現幽門螺旋桿菌與該菌在胃與十二指腸潰瘍的角色。[6]
 
幽門螺旋桿菌與胃潰瘍之間的關聯的發現,是一個典型的科學求證過程:根據觀察提出假說,並以實驗證實假說。Barry Marshall的故事也提醒我們不要拘泥於既有的框架。以Marshall身為一位外科醫師,不受腸胃科的主流學說(胃潰瘍乃心理因素造成)所拘束,敢於根據對胃切片所做的觀察,提出幽門螺旋桿菌造成胃潰瘍的假說,直接挑戰當時醫界的看法,並一步步帶領我們揭開幽門螺旋桿菌的秘密。
 
責任編輯:郭啟東/國立中山大學
 
延伸閱讀:
[1]The National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Program: Helicobacter Pylori in Peptic Ulcer Disease. (accessed May 24, 2018)
[2]"Barry J. Marshall - Biographical". Nobelprize.org. Nobel Media AB 2014. Web. 29 May 2018.
[3]Marshall, B. J.; Goodwin, C. S. Notes: Revised Nomenclature of Campylobacter pyloridis. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 1987, 37, 68.
[4]Goodwin, C. S.; Armstrong, J. A.; Chilvers, T.;Peters, M.; Collins, M. D.; Sly, L.; AcConnel, W.; Harper, W. E. S. Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter mustelae to Helicobacter gen. nov. as Helicobacter pylori comb. nov. and Helicobacter mustelae comb. nov., Respectively. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 1989, 39, 397–405.
[5]Marshall, B. J.; Warren, J. R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984, 323, 1311–1315.
[6]Pincock, S. Nobel Prize winners Robin Warren and Barry Marshall. Lancet 2005, 366, 1429.
[7]The PYtest – The “Cutting Edge” Urea Breath Test to detect Helicobacter pylori. (accessed May 25, 2018)
來源 來源:
本文由科技部「主題科學傳播」團隊策劃執行
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抗生素(48)胃潰瘍(4)幽門螺旋桿菌(3)主題科學日(74)
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