台灣肝病元兇的發現者—陳定信院士

 
2018/07/10 陳威昌 | 高雄醫學大學醫學院 環境職業醫學博士學程     1,272
 

感染性肝炎為一個伴隨了人類相當長久的古老疾病,早在兩千三百多年前的古希臘時代,醫學之父希波克拉底(Ἱπποκράτης) 就已紀錄了「傳染性黃疸」的症狀。肝臟組織學興起後才知此疾病為肝細胞病變 [2],但一直到了1965年才由布隆伯格教授 (Baruch Samuel Blumberg)發現澳洲抗原(Australia antigen)與病毒性肝炎之間的關係,之後更證明此抗原為B型肝炎所獨有。此項發現開啟人類研究病毒性肝炎的一道大門,布隆伯格教授因此獲得1976年諾貝爾醫學與生理學獎 [3]。

 

將時間回到1965年的台灣,有兩名台灣大學醫學系三年級學生加入當時細菌學科張學賢教授(Kenneth S. S. Chang) 的實驗室研究抗體形成細胞 (即今日的B細胞)。在兩年的研究過程中,啟迪其中一名醫學生對於基礎研究的熱情,也就是陳定信院士。當陳院士在醫學系五年級時進入臨床訓練後,面對存活期只有2~6個月的肝癌病人,當時的狀況令陳院士感到非常沮喪 [3],也使他在結束訓練後毅然決然地加入當時肝病研究領域先鋒-台大內科宋瑞樓教授(Juei-Low Sung)的研究團隊。陳院士回憶起當時「我就像每天宣告死刑的法官一樣對病患或家屬說無能為力,但這不是我成為醫師的初衷!」。因此,這段難以忘懷的經歷也讓陳院士後來擔任台大醫學院院長期間不斷敦促及鼓勵醫學生們進行研究。

 

1960年代末期,宋瑞樓院士 [1]利用歐式二重擴散法(micro-Ouchterlony double immunodiffusion)研究布隆伯格教授發現的的澳洲抗原(後稱B肝抗原),但此檢測法的敏感度不足,必須另謀他法。1975年,在宋院士的安排下,陳院士帶著300管血液檢體遠赴日本國家癌症研究中心,跟隨西岡久壽彌教授(Kusuya Nishioka)學習血球凝集法(hemagglutination assay)以偵測B肝抗原。通過血球凝集法,陳院士發現健康的台灣人中有16%都帶有B肝抗原,以及B型肝炎會經由媽媽垂直感染給胎兒 [5, 6]。儘管有了新式的檢驗方法,但對於B肝病毒如何引發肝癌的機制卻仍是一團迷霧。在1979年,陳院士於是帶著8組肝癌患者的正常組織與患病組織遠渡重洋,到了美國國家衛生研究院向Robert H. Purcell教授學習方興未艾的分子生物學。後續證明了B肝病毒的DNA會鑲嵌進入宿主肝臟細胞的染色體內 [7]。這兩次進修不僅是宋院士高瞻遠矚的規劃,同時也讓陳院士了解分子生物學的威力。1980年回國後,陳院士也極力推行分子生物學融入臨床醫學研究中,讓這項最新技術在台灣開花散地。同時也利用這兩種工具,陳院士展開大規模篩檢並證明台灣肝病的元兇為B型肝炎病毒 [8]。

 

但發現元兇只是第一步,接踵而來的是如何預防及治療B型肝炎造成的肝癌,這才是他成為醫者的初衷。在宋院士、陳院士及其他學者的努力下,1981年中華民國政府展開人類史上第一個大規模肝炎防治計畫( Viral Hepatitis Control Program, VHCP)。此計畫係聯合國家科學委員會、衛生署、國防部、教育部、新聞局等單位開始進行的5年計畫,透過統合臨床研究、流行病學、疫苗製造、軍隊、學生教育及防治宣導多管齊下。1984和1985年首先以B肝病毒帶原者的孕婦為施打對象,先行阻斷B肝病毒的垂直感染,並於1986年開始全部的新生兒施打。後續追蹤研究證明1986年後的新生兒在6至14歲時得肝癌的發生率降為零,現今32歲以下的國民皆受惠於此預防政策。根據陳院士推算,這計畫至少預防七十萬國人成為B肝病毒帶原者和避免十七萬五千國人死於B肝病毒影響的肝病,此項成就正是陳建仁副總統推崇陳院士已達「上醫醫國」的境界。

 

除了找出台灣肝病元兇及B肝預防外,陳院士也藉由其深厚的學術基礎在C肝治療上找出新方向。1990年代初期的C型肝炎治療以干擾素a為主,但其效果不甚理想。1991年時羅氏藥廠預計在台灣進行同為干擾素a的羅飛龍(Roferon)藥物臨床試驗,但陳院士卻認為此項臨床試驗了無新意。因為此試驗早已在其他國家進行過,再次進行不過是為了取得台灣的販售許可,而非以增進治療效果為目的。陳院士認為C肝治療應可效法癌症治療,採用合併羅飛龍與抗病毒藥物-利巴韋林 (Ribavirin)應可得更好療效。在陳院士的堅持下,羅氏藥廠加入第三療法進行試驗,在合併療法下,不只療效比羅飛龍單獨治療好(76% vs. 32%),在某些病患的血液及肝臟中甚至偵測不到C肝病毒RNA的存在。因此,合併療法可說是根絕了C肝病毒,而非如單獨療法僅是壓制C肝病毒 [9],當時此新創合併療法治療慢性C型肝炎可說是救人無數。

 

雖然台灣從1986年起開始阻斷B肝病毒的垂直感染成效卓越,卻僅限保護32歲以下的國民。而自去(106)年的免費肝病篩檢則需要到45歲才可篩檢,仍造成這中間的年齡差一個潛在的肝病危險群。但在陳院士不斷呼籲衛生服利部下修健保免費肝病篩檢年齡後,今(107)年40歲以上的國民已可享有免費篩檢。

 

陳院士自行醫以來除盡心盡力對抗台灣的國病-肝炎外,更加努力研究,並說服政府實行肝炎防治政策,後續更爭取肝病藥物健保給付與想方設法提高篩檢率。陳院士改變台灣人的健康與福祉的熱忱足堪為臨床醫師與基礎研究者的表率。

 
 
 
  • 延伸閱讀:
     
    • [1] Chen DS. Fighting against viral hepatitis: lessons from Taiwan. Hepatology 2011;54:381-392.
    • [2] http://resource.blsh.tp.edu.tw/science-i/content/1986/00010193/0005.htm
    • [3] Blumberg BS, Alter HJ, Visnich S. A ‘‘new’’ antigen in leukemic sera. JAMA 1965;191:541-546.
    • [4] Sung JL, Wang TH, Yu JY. Clinical study on primary carcinoma of the liver in Taiwan. Am J Dig Dis 1967;12:1036-1049.
    • [5] Chen DS, Sung JL, Lai MY. A seroepidemiologic survey of hepatitis B virus infection in Taiwan. J Formosan Med Asoc 1978;77: 908-918.
    • [6] Sung JL, Chen DS. Maternal transmission of hepatitis B surface antigen in patients with hepatocellular carcinoma in Taiwan. Scand J Gastroenterol 1980;15:321-324.
    • [7] Chen DS, Hoyer BH, Nelson J, Purcell RH, Gerin JL. Detection and properties of hepatitis B viral DNA in liver tissue from patients with hepatocellular carcinoma. HEPATOLOGY 1982;2:42S-46S.
    • [8] Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, Chien CS. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of 22,707 men in Taiwan. Lancet 1981;2:1129-1133.
    • [9] Lai MY, Kao JH, Yang PM, Wang JT, Chen PJ, Chan KW, et al. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon-a in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996;111:1307-1312.
     
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