落實醫療器材的審查

 
2018/01/08 鄭匡善 | 《醫學物理》(Medical Physics)期刊資深副編輯     611
 

科技發展可提升醫療器材的安全性與有效性,但設計目標若未能落實,恐會危及國人的健康與安全。因此,衛生福利部食品藥物管理署的專業審查員須持續為醫療器材的初始設計到實體製造的品質盡責把關。

 

現代醫療的臂膀不可或缺現代醫學的正常運作,除了需要醫生、護理師等專業人員組成的醫療團隊外,尚需仰賴藥品,以及各種有特殊功能的專業器材,也就是醫療器材(簡稱醫材)的輔助。

 

試想,醫生若沒有聽診器、血壓計、X光機或超音波造影掃描儀等醫學造影設備,他還能正確診斷出病情嗎?又若醫生沒有了手術刀、縫合線、心電圖描記器或血中氧氣濃度測定儀等生理監視器,他還能有效治癒疾病嗎?

然而,醫材的安全性與有效性該由誰來負責把關?

 

科技層次不斷地進步

 

在醫學診斷方面,醫師一直需要各種醫材的協助,以便觀察人體內部的各種微小異常狀況,期能早期發現並早期治療,因而有內視鏡的發明。早期的內視鏡是用裝設有光源和反射鏡的硬質棒狀物讓患者從口腔吞入,使醫師能夠檢查患者胃部以上消化道內部的狀況,因此名為「上消化道內視鏡」,俗稱「胃鏡」。這種檢查的不適程度,從患者常謔稱這種檢查是「吞劍」就可見一斑。

 

科技的演進使廠商改以高分子材料製造軟質胃鏡,以降低患者吞嚥的痛苦或不適。甚至把光源改為由患者體外經反射進入體內照明,大大降低了早期光源隨胃鏡進入體內可能傷及患者的風險。

 

當前的技術甚至已有「膠囊內視鏡」,它是利用微機電技術把光源、電源、攝影機、無線發訊機等元件縮小到能全部放入膠囊,直徑和長度各是11和26公釐左右的機體內,讓患者吞入口中,然後一路沿著食道胃腸拍攝消化道的內部影像,並以無線電訊號傳給體外的收訊器材,供醫師診察影像。這類設備已有多家廠商在各國合法上市使用。

 

此外,還有研究團體探索開發吞入式膠囊機器人內視鏡。這種內視鏡在進入人體消化道之後,能利用內建動力跟移動系統自由爬行到醫師想仔細診察的部位。

 

在醫學治療方面,也有業者開發出電腦演算法,結合患者的三維醫學影像資料,例如電腦斷層影像或者磁場共振影像,計算「離子化輻射治療儀」從各個角度發射離子化輻射到患者體內後,患者的病灶與周圍健康部位所吸收的輻射劑量。這使醫師能預先估計不同放射治療參數可能達到的治療效果,以及患者因而承受的輻射傷害,進而找出對患者最適當的治療參數,然後才實際進行治療。雖然各醫材業者都宣稱透過各種高科技所製成的醫材,能在臨床使用時達成所宣稱的診療效能,而且可避免患者受到傷害,但真的嗎?

 

自由上市不保險

 

有誰可以為患者對那些已販售於市面上的醫材安全性與有效性把關?

 

廠商不足以完全信賴 若只靠醫材業者的良心,未免過於大意。一個著名的案例就是西元1970年代有一家製造子宮內避孕器的美國業者,在商品上市之前已知這器材尾端的細繩可能會使陰道內的細菌透過毛細現象進入應該保持無菌狀態的子宮,但為了擴大市占率,利之所在,而不予改良仍搶先上市,且隱瞞了這商品的缺陷,結果使購買這避孕器的婦女蒙受可能致死的敗血性早產等風險。這不良避孕器於上市10年內,僅在美國就有超過30萬件的民事訴訟,導致公司因支付鉅額的賠償費而倒閉。

 

醫事專業人員在使用時也難保不出錯 雖然醫師等專業人員對醫材原理以及醫材與人體的交互作用有一定的了解,但仍不足以確保醫材的安全性和有效性。

 

西元1985年到1987年間,加拿大某公司的放射治療儀曾因所開發的控制軟體有錯誤,導致部分接受這儀器治療的患者遭受到近百倍於治療師規劃的劑量而發生傷亡等不幸。雖然治療過程中也有治療師操作、監控儀器的運作,但他也無從事先發現控制軟體的異常而保護患者免於傷害。

 

訴訟追究僅能事後補償損害 患者就醫卻受到不良醫材的危害而導致傷亡,固然可以追究業者的刑事責任,令其罰款或監禁,也可以追究其民事責任令其付出賠償金,但無論如何傷害已造成。相信大家寧願平平安安地接受診治後,再健健康康地恢復原本的生活。

 

上市前專業審查把關 到底有誰能事先在醫材上市之前為患者對醫材的設計和品質把關呢?在我國,就是衛生福利部(簡稱衛福部)食品藥物管理署(簡稱食藥署)醫材組的專業審查人員。食藥署的上市前審查是基於科學原理劃分醫材對於人體的風險程度,然後分級予以不同強度的審查。

 

首先根據醫材的風險分成3級:第1等級是低風險,第2等級中風險,第3等級則是高風險。風險越高的醫材,其安全性和有效性的審查就越嚴格。這制度設計的本意就是讓低風險醫材通過簡便程序得以儘快問世嘉惠國人,但是高風險醫材的申請應有完整的證據證實其安全性與有效性才能上市,以免其非但未能造福國人,反而損害國人的健康福祉。

 

上市前審查要求申請醫材許可證的業者檢附足夠的科學證據,證明申請上市的商品不但具有合理的設計,可以安全地實現業者所宣稱的臨床診療功能,而且這商品的製造流程、工廠設備等製造的各種要素,也能夠達成前述的要求。簡單地說,就是不但能把事情做好(do things right),而且是做正確的事情(do right things);也就是不但具備優良的製造品質,而且應有合理的商品設計。

 

醫材上市前審查的內容大致可分成行政審查、設計的技術審查,以及製造廠的實地審查(簡稱查廠)。技術審查可分成非臨床測試和臨床試驗2大類。由於臨床試驗耗時且昂貴,原則上僅當醫材是以新原理、新結構、新材料或新材料組合所製造,其醫療的安全性或效能尚未經醫學證實,而被法規特稱為新醫材時,才會要求檢附其臨床試驗資料以供審查。以下分別介紹各種審查的程序。

 

低風險醫材以行政審查和查廠為主 低風險的第1等級醫材,例如大家熟悉的手術刀與縫合針。由於科技的進步,已有利用奈米技術提升刀刃性能的產品開發出來,例如德國有業者在硬金屬刀鋒表面塗上厚度20~40奈米的奈米結構鑽石塗層,並利用電漿磨快技術打磨刃面,使刀刃更加鋒利。

 

在縫合針方面,也有透過奈米技術提升的。像是瑞典有業者就利用專利技術打造了兼具良好延展性和高強度的高效能沉降硬化不銹鋼,以它製成的手術縫合針兼具強度和彈性的優點。

 

對這種低風險醫材,食藥署主要是透過行政審查確認申請者是登記有案的合格藥商,以便在申請醫材上市後如果發生不良事件,該署與受害者得以找到明確的負責對象。再者,就是要求申請業者檢附製造廠符合醫材優良製造規範(Good Manufacturing Practices, G.M.P.)要求的證明文件,以確認製造廠是優良製造廠。

 

取得優良製造廠證明必須通過審查,審查員會到這個製造廠實地檢查工廠設備、製造程序、產品的各種測試資料等,以確認製造廠推出的成品「名實相符」,也就是製造廠的成品必須達到商品研發端基於市場需求而開發與設定的商品規格。即使實務上難免有誤差,成品必須落於設計指定的偏差範圍內,即設計所指定的「允收標準」。如果製造出來的成品和指定的規格不符,製造廠的品質管制(簡稱品管)部門必須把這些不良品挑揀出來,不能讓它們流到市面。就這方面的審查,醫材許可證申請者除了必須檢附幾個批次的醫材出貨檢測紀錄,顯示製造廠的良率符合要求外,還必須提供書面證據,顯示製造廠的人事組織設有品質確保的部門,會持續且系統性地監督醫材商品從設計開發到成品製造的整個流程都符合諸如國際標準組織(International Organization for Standardization, ISO)第13485號(ISO 13485)標準的要求。

 

前述ISO標準是國際標準組織針對醫材不同於一般消費性商品的特性,而開發出來的品質標準,是對應於一般商品所用的ISO 9000等系列標準。除此以外,食藥署也會定期與不定期派員檢查製造廠是否持續滿足法規要求。不過,因為這類醫材風險低,申請上市時不審查其設計資料,僅要求把醫材相關技術資料留廠備查。

 

中風險醫材強調與類似品的比對 中風險的第2等級醫材諸如牙科和骨科的各種填充物,例如美國加州有家公司把羥磷灰石(Ca5(PO4)3(OH))奈米顆粒嵌入膠原基生物聚合物(collagen-based biopolymer)構成的骨傳導母體(osteoconductive matrix)中,製成再吸收性骨頭空隙填充物,用於填補和骨頭結構的內部穩定性無關的空隙和裂縫,且這種填充物在療癒過程中會被骨頭吸收和被骨頭所取代。

 

此外,利用一些奈米粒子的殺菌特性,美國加州有公司製造了含銀奈米粒子的塗料,塗布於麻醉傳輸導管的內層和外層表面,以摧毀或抑制微生物生長,避免導管被微生物汙染。

 

對這類中風險醫材的上市申請,食藥署要求除了須滿足前述低風險者應滿足的條件外,尚須檢附設計這種醫材的技術資料以供審查。為避免過於嚴格的審查延誤了新產品上市的時程,這類醫材的審查強調類似品比對,以降低審查的門檻。

 

所謂類似品比對,就是要求申請上市業者列舉與想申請的醫材具有類似的臨床及技術特性,且已取得我國食藥署上市許可證的醫材,再透過文字描述、測試資料等的比對,說服食藥署審查員想上市的醫材確實已有合法上市我國的類似品。成功通過類似品比對的這類醫材得免檢附這種醫材的臨床試驗資料供上市前審查,而且如果申請者能檢附這種醫材已上市美國和歐盟的官方證明書,也可以免除檢附這種醫材的非臨床測試等技術資料。

 

以前述的奈米再吸收性骨頭空隙填充物為例,倘未能免除檢附非臨床測試資料,因為這種醫材植入人體與骨頭長期接觸,必須通過各種生物相容性測試,例如細胞毒性、過敏反應、刺激或皮內反應、急性系統毒性含「熱原反應」、亞急性毒性、基因毒性、植入的局部效應、慢性毒性等測試項目,審查通過的時程會是一條漫長的路。關於醫材設計審查,將於下節介紹。

 

高風險醫材強調非臨床技術審查 高風險的第3等級醫材,如俗稱人工牙根的骨內植體。這類醫材與牙槽骨的密合程度明顯會影響其性能,各國際大廠目前已開發各種表面處理技術,以增加骨細胞和植體表面的親和度而縮短骨整合時程,並提升植體的穩定度。這方面技術概分為:表面處理過程完全不接觸任何化學溶液的乾式製程,與完全藉由化學反應完成表面處理的溼式製程。乾式製程像是物理氣相沉積技術、電漿塗布等;溼式製程則像是陽極處理、微弧氧化、化學蝕刻等。

 

對這類高風險醫材,除了應進行低風險者的行政審查與查廠外,在設計審查的非臨床測試方面,業者必須提出醫材確如宣稱般有效的技術測試報告,描述測試的目的與方法,以及實際的測試數據與圖表,以佐證醫材的有效性。

 

就醫材的安全性方面,視其預期用途和技術特性,需要檢附不同的技術報告加以佐證。常見的安全檢測要求包括醫材的電、磁、熱、聲、生物效應等方面,以確認醫材不會漏電、不會受到電磁干擾而運作失常、運作時不會過燙而燒傷患者、不會發出太大噪音而傷害患者聽力、不會造成患者過敏或引發癌症等。

 

以前述的人工牙根為例,除了因為這類醫材永久植入於齒槽骨,而需要進行各項生物相容性測試外,申請者尚須檢附全部組件組合系統中確認狀態最弱產品的功能性評估報告。針對狀態最弱的產品,必須進行包括疲勞試驗、壓力試驗、剪力試驗的力學試驗,並進行植體與基柱的相容性試驗,且須進行腐蝕試驗以確認其適應口腔內各種酸、鹼、冷、熱環境的侵蝕。

 

如產品有改質,尚須完成靜力強度與剪力結合強度的試驗。對於人工牙根表面以特殊技術處理者,申請者尚須檢附表面處理技術的資料,詳細說明表面處理的過程與涉及的各種物質,並且檢附測試報告確認成品表面沒有對人體有害的殘留物存在。

 

新醫材須通過臨床試驗審查 以前述人工牙根為例,目前國際學界與業界也有人積極研究利用加式製造法,以製造更適合個別患者口腔生理與病理需求的人工牙根,但仍處於研究階段。利用加式製造法製成的人工牙根可能採用新開發的材質,並且產品有特殊結構以符合個別患者需求,因而可能以新醫材列管。

 

對於使用新穎技術或材料或結構等的所謂新醫材,無論以第2等級或第3等級列管,由於無法僅透過國際已知的各種非臨床測試方式確認其安全性和有效性,因此食藥署會要求申請的業者須檢附這種醫材的臨床試驗報告,以證實其在實際臨床診療環境中使用時,的確能夠達成其宣稱的診療功能,而且不至於威脅患者的安全。

 

要確保上市的醫材有效而且安全,醫材業者的良心尚不足恃,醫師與醫事專業人員也力有未逮。至於法院只能在患者受害後能成功證明這種醫材確是導致傷亡的主因才能判決補償,只有衛福部食藥署的審查人員才能降低不良醫材上市的機會,並且在醫材上市後監督業者繼續保持醫材的製造品質,為國人的健康與安全盡到完全的把關。

 

「傾聽我的誓言,做我的見證。醫材上市,我事先進行審查,合格方許。我將不索賄,不納賄,不偏頗。我將不予刁難,不受蒙蔽。我將盡忠職守,鞠躬盡瘁。我是問題的偵探,我是健康的守衛。我將抗拒不當的關說,明察醫材潛在風險,督促業者改進,守護國民的健康。我將專業與勤勉獻給食藥署,本案如此,件件皆然。」