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活血化瘀的丹參

丹參始載於《神農本草經》,在臨床應用上,它能增加冠狀動脈血流量,因而普遍用以治療心絞痛與心肌梗塞。又因可抑制血小板凝集及血栓形成,也做為缺血性中風等疾病的藥物。
 
 
 
傳統草藥在歷史上遠比現代醫學長久,考古史料顯示早在文字記載以前,人類就已經開始使用草藥,大多因療效不錯而把經驗傳承下來。

事實上,西醫也非全然排斥傳統草藥醫學,早在二次世界大戰之前,美國藥典就已經把草藥和化學藥物並列記載。即便今日化學製藥工業如此發達,大部分的藥仍然是取自天然物(大多是藥用植物中所蘊含的特有二次代謝產物),或是再經人工模仿改造合成或半合成的產物。

近年來,世界各國都預見到傳統草藥未來在生醫與生技產業中的商機,紛紛投入傳統草藥研究。中華民族在傳統中草藥材的收集與使用上居世界之冠,也使得炎黃子孫在這一波把傳統草藥應用於生技產業的潮流中,擁有競爭的優勢。

心肌梗塞與心絞痛

現代人由於飲食習慣不良,飽受心血管疾病之苦,而大部分的心臟病都與冠心病有關。由心肌細胞組成的心臟提供血液循環的原動力,若心臟無法打出足夠的血液至周圍組織,會使血液滯留並導致鬱血性心臟衰竭。

當左心房的血液由僧帽瓣進入左心室時,心室會收縮再把血液由半月瓣打出左心室到主動脈,以輸送血液至全身來滿足機體代謝的需要。從主動脈上行支基部所延伸出的二條左右冠狀動脈,能供應氧氣和營養以維持心臟不斷收縮和舒張。當冠狀動脈因粥狀硬化或痙攣引起血管壁狹窄阻塞時,心肌會因容易局部短暫缺血而連帶造成缺氧。

心肌細胞若無法得到足夠的氧,會導致粒線體內部的電子傳遞鏈功能受阻,迫使檸檬酸循環停頓,脂肪酸也就無法做為主要氧化燃料以產生能量。這時心肌細胞只能以葡萄糖進行糖解反應產生丙酮酸,而在缺氧狀況下,丙酮酸因無法氧化只能還原成乳酸。

太多的乳酸堆積會刺激心臟內的神經纖維末梢,再經傳入神經傳至大腦,產生疼痛感覺因而引發心絞痛,嚴重時心肌細胞會壞死,造成心肌梗塞甚至死亡。因此若能讓阻塞的冠狀動脈再次通暢,缺氧狀態就會消失,心絞痛便可得到舒緩。

近年來,中草藥中的丹參很有機會成為治療心血管疾病的「救星」。許多亞洲地區的傳統醫學中,把丹參用於治療冠心病,主要是取其可增強心肌收縮力、心輸出量和冠狀動脈血流量。

現階段,中國大陸把丹參列為重點發展的中草藥材之一,據統計,每年可生產幾十億支的丹參注射液用於冠心病和中風患者。過去幾年,臺灣不同領域的學界與業界專家彼此結合,致力於確立丹參中能治療心血管疾病的有效成分,以及探究其進入人體後展現藥理功效的可能分子作用機制。

丹參的功能性有效成分

丹參植株是唇形科鼠尾草屬多年生草本,其中藥處方名稱是丹參或紫丹參,源自植株乾燥根,因顏色呈紅色,形狀似人參,又名紅參、紅根、赤參和血參根。丹參傳統上是一味活血化瘀的處方用藥,廣泛用於治療心血管疾病。

丹參屬草藥中的上品,使用歷史已超過兩千年,首載於漢代的《神農本草經》,其「味苦,微寒;主心腹邪氣,腸鳴幽幽如走水,寒熱積聚;破症除瘕,止煩滿,益氣」。

中醫認為「一味丹參、功同四物」,能祛淤血、生新血,通經止痛、清心除煩,尤為婦科良藥。在臨床應用上,丹參普遍用來治療冠心病(如心絞痛)、心肌梗塞、缺血性中風等疾病。現代醫學研究也顯示,丹參確具改善血液微循環、保護缺血心肌細胞、抗血小板凝集(抗血栓形成和溶解血栓)、抗氧化、降膽固醇、預防動脈粥樣硬化等作用。

在養生及「預防醫學」的風潮下,各種單味或複方中藥丹參製劑,有口服錠(液)、膠囊、散劑、滴丸等,目前也以「保健食品」或「營養補充品」的商業包裝樣式銷售於中國大陸、日本、澳洲、歐美等國。

事實上,植物能治病的有效成分就是醫藥生化學家所謂的藥理活性物質。植物不像脊椎動物具有免疫系統,必須倚賴體內合成的二次代謝物(如黃酮類、萜類、單寧、固醇類、生物鹼、酚類等)提供防禦及其他生理功能,以應付逆境或對抗外來物的侵襲。而植物體中某些二次代謝物,證實的確可以預防或治療人類疾病。

丹參的化學成分及生物活性研究始於 1930 年代,主要著重在脂溶性的二萜類物質,包括丹參酮 I、IIA、IIB 和隱丹參酮等,這些都是使得丹參根部呈紅色的成分。其中又以丹參酮 IIA 的藥理活性最被普遍研究,發現它具有減緩心肌梗塞的作用。

近 10 年來,有些科學家認為丹參的有效成分是在水溶性的部分(因符合傳統中藥的用水煎服經驗),目前已有超過五十幾種的丹參水溶性成分被分離純化,並鑑定出其化學結構以酚酸類化合物為主,包括丹參素、各種丹參酚酸、原兒茶醛、原兒茶酸等。其中又以丹參酚酸B鎂鹽含量最高且藥理活性最強,動物實驗證實確有治療心血管疾病的功效,包含擴張血管、抗高血壓、抗氧化、清除自由基等生理作用。

分子作用機制

以心血管疾病而言,特別是在充血性心臟衰竭方面,強心配醣體是臨床上的心臟刺激藥物,又稱為正性肌力藥,可促進心肌收縮力,增強冠狀動脈血流量以達到治療功效。其中由玄參科植物長葉毛地黃葉所萃取的毛地黃素,以及莢竹桃科毒毛旋花種子所萃取的哇巴因,都是非常有名的強心劑。

這類強心配醣體的結構有二部分,非醣基的類固醇骨架是這種藥物的強心活性部位,不具強心作用的醣基結構則可增加藥物的安定性與溶解度,並間接影響吸收後的生體可用率與藥效強弱。

然而這類強心藥物也是毒物,其安全範圍很狹小,最小的毒性劑量是治療劑量的 2~3 倍,用藥稍有不慎,容易導致患者中毒和嚴重的副作用。心室纖維顫動更是毛地黃中毒致死最主要的原因。

藉由電腦 3D 立體結構比對丹參酚酸B鎂鹽和強心配醣體藥物哇巴因,發現這兩個化合物在某個比對角度下具有類似的分子大小與構形。研究證實,丹參酚酸B鎂鹽是經由與哇巴因強心作用相同的分子機制,即抑制心肌細胞膜上的鈉鉀幫浦(又稱鈉鉀腺苷三磷酸酶),來達到治療心血管疾病的功效。其藥理分子機制簡述如下:

鈉、鉀、鈣 3 種離子在心肌細胞中都扮演重要的角色,其中以鈣離子最為關鍵,能引起心肌興奮與收縮。心肌細胞膜上的鈉鉀幫浦能利用水解腺苷三磷酸釋放出能量,使 3 個鈉離子逆濃度梯度主動運出細胞外,同時把 2 個鉀離子運入細胞內,維持細胞內低鈉高鉀的狀態。若鈉鉀幫浦受到抑制時(如強心藥物毛地黃素和哇巴因,或丹參酚酸B鎂鹽的使用),就會導致心肌細胞內的鈉離子濃度上升,鉀離子濃度下降。

這時,因應鈉鉀幫浦的功能失效,細胞膜上的鈉鈣離子通道會被開啟,利用胞外鈣離子來交換胞內升高的鈉離子。其結果促使心肌細胞內的鈣離子濃度上升,因而引發心肌興奮收縮,產生正性肌力作用,增強心室及心房的收縮而加快血流的輸出和血流量,達到強心的效果。

保護腦神經功效

前人研究顯示,丹參總酚酸萃取物可抵抗動物腦缺血所引起的傷害,並且能減少腦細胞梗塞壞死區域。近來有研究指出,強心配醣體也有類似的腦神經細胞保護效果。因此,研究人員在模擬人類中風的腦缺血動物試驗中,把強迫餵食丹參酚酸B鎂鹽的處理組與對照組的腦組織切片,以活細胞染色法分析後,發現餵食丹參酚酸B鎂鹽的老鼠腦組織梗塞面積的確明顯減少。

當腦因為缺血再灌流時,神經細胞將遭受能量衰竭、鈣離子濃度降低、自行凋亡、自由基攻擊、血小板活化因子的啟動等而受損死亡。由於神經細胞約用 70% 水解腺苷三磷酸的能量來維持細胞內外的鈉鉀平衡,丹參酚酸B鎂鹽有可能因抑制神經細胞膜上的鈉鉀幫浦而減少大量水解腺苷三磷酸的消耗,並且增加細胞內鈣離子濃度而降低細胞死亡率,因此有抗缺血、保護神經細胞的作用。當然,這些功效也可能是經由一些未知的機制與路徑所造成。

期盼

眾所皆知,新藥的開發是一個時間漫長、資金昂貴和風險高的投資,中草藥積累了千百年的臨床使用經驗,提供科學家一個研發新藥的寶庫。研究人員已利用科學方法,驗證丹參酚酸B鎂鹽是藉由抑制鈉鉀幫浦而達到強心、抗缺血、保護腦神經細胞的作用,也因此解開了傳統醫學中丹參治療心臟病和急性缺血中風的原理。

不同於有嚴重副作用的固醇類強心配醣體,丹參酚酸B鎂鹽是多酚類化合物(化學結構是咖啡酸四聚體),不僅安全無明顯副作用,而且和其他的多酚類化合物一樣具有抗氧化、清除自由基等保健功能,極具開發成膠囊、錠劑等健康產品的潛力。相信未來經人體試驗後,丹參酚酸B鎂鹽應可以成為安全、有效和無副作用的治療鬱血性心臟衰竭新藥。

期盼國內未來能見到更多從事中草藥的相關研究,自傳統中藥固有成方和師徒相授、父子相傳所累積的家方、祕方中找出有療效的成分,並解開其藥理分子作用機制,進而開發出更多造福人類的科學新藥。

誌謝

感謝翁天舜教授在中草藥研究上的啟蒙指導與提攜教誨,本文所引用的實驗成果歸功於藥之鄉生物科技公司佘金和總經理提供寶貴的丹參樣品與經驗,臺中榮總醫研部陳甫州博士鼎力支援專業的模擬腦中風動物試驗,傑昇國際科技公司資助丹參藥理機制研究的經費,以及研究伙伴等協助進行實驗工作、蒐集資料、撰寫初稿與校正完稿。

附錄
  1. 心臟需要血管系統供應氧氣和營養,以維持不斷收縮和舒張。當心室收縮使血液由左心室打出到主動脈時,血液可經由主動脈上行支基部所延伸出的左冠狀動脈供應至心臟左邊及前表面,同時由右冠狀動脈供應至心臟右邊及底部表面,2條左右動脈分布在心臟的表面,合起來看類似皇冠的形狀,稱為冠狀動脈系統。一旦冠狀動脈因粥狀硬化或痙攣引起血管壁狹窄阻塞時,容易局部短暫缺血而造成心絞痛。

  2. 當氧氣供應充足時,脂肪酸可進入粒線體並經由檸檬酸循環與氧化磷酸化反應,得到大量腺苷三磷酸(ATP)提供心肌的能量。相對地,若氧氣供應不足,粒線體內部的氧化磷酸化反應無法進行,則電子傳遞鏈功能受阻,迫使檸檬酸循環停頓。在缺氧狀況下,為了再次產生腺苷三磷酸以供應心肌收縮所需的能量,心肌所採取的策略是使葡萄糖進行糖解反應產生丙酮酸,同時以NADH為輔酶,把無法氧化的丙酮酸進一步還原成乳酸。也就是讓丙酮酸犧牲成為乳酸,以換取更多的NAD+讓糖解反應後半部分持續進行。然而這樣的後果是,乳酸堆積刺激心臟內的神經纖維末梢,經傳入神經傳至大腦後,產生疼痛感覺而引發心絞痛,嚴重時心肌細胞壞死造成心肌梗塞甚至死亡。
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