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想研究再生又沒有金剛狼,幸好我們還有斑馬魚!

長生不老是人類的夢想,嫦娥吃了長生不老藥,卻弄巧成拙飛上月球;古人煉丹為了續命千年,卻重金屬中毒。斷肢若能長回,損壞的器官若可再造,人類不只可以大幅改善生活品質,距離長生不老的夢想也更近了些。然而,目前科學界對「再生」的了解仍然不多,中研院細生所的陳振輝助研究員,正從斑馬魚身上尋找再生的秘密!
 
 

我們該怎麼研究金鋼狼的再生能力?一般人的想法或許是:詳細解剖金鋼狼。不過更實際的策略其實是:養很多很多金鋼狼,看看誰的再生能力出現問題,再從他下手!

 

用斑馬魚研究再生

 

陳振輝的研究領域是「再生」,作為中央研究院細胞與個體生物學研究所(中研院細生所)的成員,其研究團隊目前有數個有趣的題目正在進行,其中「斑馬魚尾鰭的再生」率先問世。

 
陳振輝在博士後研究時,研發出標記與追蹤細胞的「Skinbow」技術,登上《Developmental Cell》期刊封面。圖/劉馨香攝
▲陳振輝在博士後研究時,研發出標記與追蹤細胞的「Skinbow」技術,登上《Developmental Cell》期刊封面。圖/劉馨香攝
 
再生為什麼值得研究?和遺傳、發育、生理、免疫等領域相比,人們對再生的認識仍然不多,學術上有許多深入開拓的空間。另外再生研究也有具體的應用價值:人類壽命大幅增長後,癌症、心臟病、老化成為主要的健康問題,增廣再生的知識,有助於對抗老化、退化,增進生活品質。
 
做研究,材料很重要,這就是選擇斑馬魚的原因。為了方便實驗進行,多數基礎研究都圍繞在幾種科學社群精心建立的「模式生物」(model organism)上,然而,常用的模式動物,如果蠅、線蟲、小鼠,卻不太有再生能力,不適合用於研究再生;相比之下,斑馬魚擁有十分全面的再生能力,不只鰭與皮肉能再生,甚至遭受脊椎、大腦受損的重傷害,一段時間以後照樣可以再生、恢復正常生活。
 
斑馬魚房的一角。自己的實驗動物自己養!中研院細生所提供充足的基礎設備支援。圖/劉馨香攝
▲斑馬魚房的一角。自己的實驗動物自己養!中研院細生所提供充足的基礎設備支援。圖/劉馨香攝
 
陳振輝是勇於踏出舒適圈的探險家,他在博士後研究時才轉換跑道,投入美國杜克大學的 Ken Poss 門下,與尚在起步階段的斑馬魚再生領域一同成長。一番歷練以後,他帶著新研發的技術與創意回到台灣,開始大展身手,而尾鰭再生是他完成的第一項研究計畫。

 

再生是重要的問題,斑馬魚是好用的研究工具,但是尾鰭乍看不太起眼,為何探討尾鰭的再生呢?主因是觀察尾鰭再生的過程相對容易。尾鰭由皮膚、血管、神經等不同種細胞組成,構造夠複雜卻又不會太過複雜,切掉多少面積,再生長回來多少、多快,都可以精確地量化。選擇較為單純的身體外部器官來研究再生反應,有助於釐清調控再生過程的複雜機制。

 

用正向遺傳學,尋找失去正常再生能力的突變種

 
從突變的異常樣本著手,比較它和正常個體之間的不同,抓出關鍵的差異,這就是「養很多很多金鋼狼,看看誰的再生能力出現問題,再從他下手!」的道理,又稱作「正向遺傳學」(forward genetics)。

 

概念說來簡單,但是光是尋找在誘發突變後,表徵可以穩定遺傳的突變品系,就需要耗時兩到三年;順利找到後又要花費同樣久的時間,確定突變點發生的位置,努力加上運氣,一共經過五到六年,才有我們如今在論文中見到的成果。 

 

採取正向遺傳學的策略,篩選失去正常再生能力、且其表徵可以穩定遺傳的突變品系,最後進一步找到具體的基因。(圖/沈佩泠繪,資料來源:寒波)
▲採取正向遺傳學的策略,篩選失去正常再生能力、且其表徵可以穩定遺傳的突變品系,最後進一步找到具體的基因。(圖/沈佩泠繪,資料來源:寒波)

 
動物身上每一個細胞的基因組都是一樣的,透過調控不同的基因表現,卻能產生各式變化。具備再生能力的動物,細胞中儲存了一套復活的遺傳「記憶」,如同電腦的重開機程式一般,有需求的時候就會啟動。尾鰭再生的過程中有許多基因牽涉其中,重要的基因倘若失去作用,尾鰭會喪失再生能力,了解哪些基因是「再生基因」?這些基因如何影響再生?是陳振輝實驗室努力的方向。
 
經由這個研究方法,陳振輝與其研究團隊,發現有個基因pola2,其表現活性竟然可以影響尾鰭再生後的形狀或大小!也就是說,指引尾鰭重建的「再生記憶」其實也可以改變。
 

超過五億年,指引再生的動物方程式

 
原本以為按部就班,一成不變的再生過程,人為介入後卻可以改變再生的結果。累積更多這方面的知識後,是不是有反過來應用的機會:讓原本不會再生的組織也能重新生長呢?比方說,手指被夾斷是常見的職業傷害,假如能讓斷掉的手指再生,將是多麼實際的用途!
 
當然,離那一天仍然遙遠,不過這類想像卻不是癡人說夢。陳振輝的研究工具不侷限於斑馬魚,為求了解找到的機制是否只是斑馬魚的特例,他與細生所的同事游智凱與蘇怡璇合作,發現另外兩種具有再生能力的動物:文昌魚和水蚯蚓,在「再生記憶」的調控上也具備類似的機制。
 
 
文昌魚、水蚯蚓和斑馬魚,如今是差異很大的動物,演化上的共同祖先能追溯到超過五億年前;然而,它們依舊保有類似的機制維持再生記憶,表示這是一套非常遠古的調控之道。而人類也身為可再生動物的後裔,儘管早已喪失大部分的再生能力,或許仍存在一絲潛力,只待我們找到激活的辦法。
 

跨領域合作,挑戰再生經典難題

 

上述研究聽起來很有趣嗎?其實這只是陳振輝實驗室許多研究主題之一,再生研究的領域還有許多基礎問題等待回答。

 
 
陳振輝利用博士後研究時研發的「Skinbow」技術,精確標記細胞,追蹤再生時詳細的變化過程,是進一步探討不同題材的基礎。此外,中研院也有多元的人才庫,有需求時能發出穿雲箭,尋訪其他領域的專家合作。
 
例如再生過程中有一個普遍的現象:「受傷愈重,再生愈快」。像是蠑螈有再生能力,切掉一隻手或一支手指都會再生,可是失去兩者後傷勢不同,長回來的時間卻是一樣。此一至今仍然無解的有趣現象,在陳振輝與中研院物理所、化學所的同儕一同努力之下,似乎已經見到曙光,而且真相令人非常驚喜。至於詳情如何,目前先賣關子,還請各位讀者耐心等待。
 
成為世界上第一個知道這件事的人,這就是做研究最大的樂趣啊!
 
 
參考資料:
1. Chen, C. H., Puliafito, A., Cox, B. D., Primo, L., Fang, Y., Di Talia, S., & Poss, K. D. (2016). Multicolor cell barcoding technology for long-term surveillance of epithelial regeneration in zebrafish. Developmental cell, 36(6), 668-680.
2. Wang, Y. T., Tseng, T. L., Kuo, Y. C., Yu, J. K., Su, Y. H., Poss, K. D., & Chen, C. H. (2019). Genetic Reprogramming of Positional Memory in a Regenerating Appendage. Current Biology, 29(24), 4193-4207.e4. 
 
審閱:陳振輝
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