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對腸病毒專用決戰兵器!第一支國產腸病毒疫苗是如何誕生的?——國衛院感染症與疫苗研究所 劉家齊副研究員 專訪

110/08/17 瀏覽次數 28567

一場怪病的大流行,促成疾管局的成立

1998 年的台灣,一場奇怪的流行病在孩子間蔓延。除了發燒,病患的手脚掌和臀部等處還起了紅疹或水泡,口中出現會疼痛的潰瘍。這個怪病傳染力極强,讓成千上萬名孩童染疫,更可能導致嚴重神經性疾病如腦膜炎、肢體麻痹的重症,最終奪走了 78 個小生命。後來,何曼德院士所主持的研究團隊進行鑑定調查,才確認了這起災禍的罪魁禍首——腸病毒 71 型病毒。

腸病毒症狀

腸病毒的傳染途徑,包括受污染的水或食物、帶有病毒的飛沫及患者的分泌物。目前針對腸病毒感染仍無特殊的治療方法,大多是給予支持性療法。雖然大部分病例會在十天後自然痊愈,但五歲以下的幼童因免疫能力尚未完備,是重症的高風險群。圖/wikimedia

這場前所未見的疫病大流行,對台灣的後續影響非常大。現於國衛院感染症與疫苗研究所擔任副研究員的劉家齊博士,如是説道。疫情過後,為了更好地統整醫療資源,建立現代化的防疫體系,原先分散的行政院衛生署防疫處、預防醫學研究所及檢疫總所三個單位,在 1999 年被整合成爲「行政院衛生署疾病管制局」,即今日衛生福利部疾病管制署(CDC)的前身。自此,台灣開始進行長期的傳染病監測系統,啓動「人用疫苗自製計畫」,也建立了完整的腸病毒防治工作指引與手冊。

從小兒麻痹症到手足口症,腸病毒家族身世解密

「腸病毒屬於小 RNA 病毒科(Picornavirus),是一群病毒的總稱,它大概有一百種以上的血清型(即病菌中特定不同的亞種),科學家將他們區分爲 A、B、C 及 D 四大類型。」劉博士娓娓道來。目前科學家發現,除了腸病毒 71 型,手足口症另一主主要病原體還包括克沙奇 A16 型。

人類與傳染病奮戰的歷史中,擁有龐大家族的腸病毒(Enterovirus)肯定占有一席之地。不過就像孫悟空七十二變,只要病毒上的蛋白質序列有所變化,就會變身成不同的病毒類型。以小兒麻痹病毒為例,雖然它也是腸病毒的一員,但因爲它是腸病毒 71 型的遠方親戚,兩者的蛋白質序列有高達 50% 的差異,因此小兒麻痹疫苗並沒有辦法防治手足口症。

劉家齊博士

現於國衛院感染症與疫苗研究所擔任副研究員的劉家齊博士,投入腸病毒研究已有二十年。圖/nhri.org.tw

劉博士指出,目前除了小兒麻痹疫苗之外,腸病毒沒有任何疫苗或特效藥可預防治療,因此開發疫苗、為幼童提供保護力,成爲一大關鍵目標。而台灣疾管署長期大規模的疫情監測與分析,確認導致重症主要為腸病毒 71 型(EV71),因此疫苗研發的目標,就決定先從這一型別開始下手。

疫苗製作,關關難過關關過

「疫苗研發的最大困難,是怎麽證明這是建立一個安全、有效、有品質的腸病毒 71 型疫苗。」自學生時代就開始參與腸病毒研究的劉博士,踏入疫苗研發領域轉眼已有二十載。

研發疫苗的歷程,可大致分成六大關卡:確定疫苗類型、篩選疫苗株、細胞與病毒量產培養、純化回收抗原、去活化進行動物實驗及加入佐劑製為成品,並接受後續的品管檢驗。由於腸病毒 71  型和小兒麻痹病毒同屬腸病毒家族,特性較接近,因此在研發上參考小兒麻痹疫苗的經驗前進。學界進行各項動物實驗後,發現完整的病毒顆粒能誘發較佳的免疫能力,因此以死毒疫苗進行發展。

死毒疫苗是把活病毒殺死製作而成的,利用這些去活化的病毒蛋白質,來刺激人體產生具有中和能力的抗體。注射疫苗就像是免疫系統的軍事演習,讓人體預先熟悉病毒敵軍的戰術,產生免疫記憶。萬一遇到真槍實彈的病毒入侵時,人體就能產生抗體迎戰,阻止病毒感染細胞進行複製繁殖,將病毒殲滅。

決定了腸病毒 71 型疫苗的類型後,下一步就要選擇合適的病毒株。所謂擒賊先擒王,研究人員經過實驗測試後,選出了誘發交叉中和抗體的能力最佳的 EV71 — E59 病毒株。

要量產死毒疫苗,就必須大規模繁殖病毒。實驗室中的大部分病毒,都是由細胞培養,因此在這之前,當然就需要培養大量的細胞!跟小兒麻痹疫苗相同,EV71 — E59 也是利用猴腎細胞培養出來的,而研究人員的任務,就是打造一個最適合病毒大規模繁殖的環境。為了避免可能來自動物血清的污染,科學家研發出微載體生物反應器系統,進行無血清的細胞培養工作。

生物反應器:指任何提供生物化學反應的適當環境或工程設備,設計的目標是製造最佳的環境,使微生物或細胞能表現其功能,並產生雜質含量符合標準以內的產物。

懸浮培養

圖為利用微載體使得猴腎細胞貼附並生長的特性,可以運用生物反應器進行懸浮培養,當猴腎細胞長滿微載體後便進行病毒疫苗株的接種。圖/劉家齊博士提供
 

「微載體像小珠子一樣,你就想象它是珍珠奶茶裏面的小珍珠,而猴腎細胞就會貼附在這些小珍珠上面,小珍珠會在一個攪拌槽中生長,就像在攪拌珍珠奶茶一樣。」劉博士用生動的形象,來講解微載體生物反應器的製程。

待病毒大量繁殖進行採收、濃縮後,利用液相層析法可以分離出不同各大小蛋白質的原理,就可以純化出病毒顆粒。這些病毒顆粒會以甲醛進行去活化,製備出病毒疫苗原液。在通過動物實驗測試、確認具有免疫效果後,病毒疫苗原液才可以加入人用鋁鹽佐劑(AlPO4)混合,進行無菌充填,疫苗成品才終於誕生!

去活化腸病毒 71 型疫苗簡要生產流程

去活化腸病毒 71 型疫苗簡要生產流程。圖/劉家齊博士提供

那麽,該如何確認疫苗成分的有效性呢?關鍵在於找出中和抗體辨識病毒之處。抗體就像一把鑰匙,只會和病毒上特定構造的抗原決定位(鎖)結合。而劉博士的研究團隊,就找到了腸病毒 71 型上,那把會誘發抗體產生的關鍵之鎖—— VP2 抗原決定位。運用這個 VP2 抗原決定位序列,就可以建立腸病毒 71 型的特徵,進一步定量分析疫苗中的保護性抗原成分,協助鑒定有效的疫苗。這項研究結果已取得台灣和美國的專利,能夠保護台灣自行研發疫苗的方法,更榮獲 107 年度經濟部國家發明創作獎銀牌。

腸病毒 71 型病毒基本特徵圖

腸病毒 71 型病毒基本特徵圖。圖/劉家齊博士提供

感染症與疫苗研究所:銜接製作和技術的橋梁,全國產疫苗的推手

劉博士坦言,早期對腸病毒 71 型的特性瞭解不足,生產製造條件皆需一步步摸索,建立符合 GMP(藥品優良製作規範) 規範的生物製劑廠更非一朝一夕之事。臨床試驗的進行也相當耗時,再加上先前國際上並無腸病毒 71 型的法規準則,因此醫藥法規單位也以嚴謹態度建立疫苗審查的標準,考量長遠發展及符合國際規範。

「經驗是隨著時間和學習累積的。」

而經驗的傳承,更是重要。如今,感疫所有研發疫苗與 GMP 規格製造的能力,扮演了學界和業界之間,銜接製作和技術的橋梁。目前,腸病毒 71 型疫苗的研發成果已技轉給國內廠商,並完成第三期人體試驗,兩家廠商正申請藥證中。

繼日本腦炎疫苗後,腸病毒 71 型疫苗是第二項由台灣完全自行研發成功的疫苗,但卻是第一個技轉給國内生技廠商、接力進行第二三期臨床實驗的疫苗!因此腸病毒 71 型疫苗可謂第一支全國產的兒童疫苗,為台灣疫苗生產史上的一大里程碑,為跨產業、跨領域的合作模式奠定基礎,是政府、學界、醫界與產業界多方合作的典範。

由於引起手足口症腸病毒不只有腸病毒 71 型,因此研究人員接下來的挑戰,便是持續對克沙奇A6、A10 和 A16 型病毒抗原的特性和構型展開研究。劉博士談到,他們正嘗試研發多價疫苗的組合,期許未來製作出可廣泛預防孩童手足口症之腸病毒疫苗。

建立跨國合作網絡,一起迎戰新型傳染病!

致病性微生物總是會不斷地適應和變異,對人類造成威脅。而感疫所扮演的角色,就是針對新型感染病的風險問題,為台灣超前部署,做好緊急應變與中長程研究之規劃。研究人員和各方携手多年來的努力,積累成今日腸病毒 71 型研究與疫苗研發的寶貴經驗,更讓台灣可以向其他國家招手,喊出:Taiwan can help!

配合政府的「新南向政策推動計畫」,國衛院在 2017 年與越南、柬埔寨和馬來西亞等國,一起成立了「亞太腸病毒偵測網絡」(Asia-Pacific Network for Enterovirus Surveillance, APNES)。團結力量大,在這個網絡下,台灣可以協助參與國家建立腸病毒的檢驗技術,收集並分析病毒株檢驗資訊,建立病毒資料庫,補足世界衛生組織西太平洋辦公室 (Western Pacific Regional Office,WPRO) 手足口症通報平台資訊缺乏的狀況。於此同時,政府也可輔導國内生技產業拓展海外市場,協助疫苗厰至東南亞進行跨國臨床試驗。

「厚植台灣實力,揚名世界舞台。」訪談的最後,劉博士引用國衛院董事長林奏延教授所說的這句話,為台灣腸病毒 71 型研究的整體成果,下了最好的注解。

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