立克次–立克次疾病的研究先驅
94/03/03
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鍾金湯｜
美國曼菲斯大學微生物學及分子細胞學學系
劉仲康｜
中山大學生物科學系
人類的立克次疾病
立克次病原體（rickettsia）在生物分類上，是屬於革蘭氏陰性細菌，它們體型比一般細菌微小，呈球狀或接近球形的短小桿狀。它們無法在一般的細菌培養基上生長，必須在活的宿主細胞內寄生繁殖，通常藉由節肢動物（如跳蚤、壁蝨、體蝨等）的吸食血液或是糞便污染，而傳染給新的宿主。除了人類外，許多脊椎動物尤其是哺乳類，都可被其寄生而造成各式各樣的疾病。立克次疾病通常會造成身體發燒與皮膚上出現斑疹，嚴重的還會致命，是人類主要的傳染病。
人類較主要的立克次疾病包括：（1）斑疹傷寒–病原菌是普氏立克次體，由體蝨在人群間相互傳遞，是人類歷史上惡名昭彰的一個重要疾病；（2）地方性斑疹傷寒–病原菌是莫氏立克次體，由跳蚤自鼠類傳遞給人類；（3）戰壕熱–病原菌是五日熱立克次體，曾在第一次世界大戰期間流行於歐洲戰場上，經由鼠蚤的咬噬，把病原菌從鼠傳給人，或是人傳給人；（4）洛磯山斑疹熱與非洲壁蝨斑疹傷寒–都是經由壁蝨傳染給人的立克次疾病；（5）立克次痘疹–病原菌是痘立克次體，以梁類為媒介，從家鼠傳染給人類；（6）恙蟲病（叢林斑疹傷寒）–病原是恙蟲病立克次體，常發生在東亞與日本等叢林中，是由恙蟲把病原從野生動物傳染給人的疾病；（7）Q熱–一種由家畜傳染給人的立克次疾病，可經由吃了污染的乳品，甚至吸入空氣中的病原顆粒而感染，是一種流行於農場與屠宰場工人間的疾病；（8）犬艾莉希症–於一九八六年才鑑定出的一種立克次疾病，病原體是艾莉希立克次體，經由壁蝨從家畜或寵物傳染給人的疾病，也是家犬主要的疾病之一。
生平與求學經過
霍華‧泰勒‧立克次（Howard Taylor Ricketts，1871 - 1910，以下簡稱立克次）於一八七一年二月九日出生在美國中西部俄亥俄州的芬利。他的父親安得魯與母親南西是虔誠的衛理公會教徒，非常重視子女的教育。立克次從小生活在家境小康的農莊，長得高大健壯，充滿活力。初中畢業後，他的父母把他送到離家數百英里外伊利諾州的埃文斯頓念高中。埃文斯頓位於芝加哥北方的密西根湖畔，風景優美，文風鼎盛，也是著名的西北大學所在地。
一八九○年，立克次高中畢業後，便就近進入西北大學就讀。次年，他的父親把全家搬遷到內布拉斯加州的林肯市，因此他也轉學到內布拉斯加大學，主修動物學。但是好景不常，一八九三年美國發生經濟大危機，他的家庭也遭遇財務上的困難，因此只好自籌學費與生活費完成大學學業。
一八九四年他申請進入西北大學醫學院就讀，並幸運地在該校醫學博物館覓得一職，才得以無後顧之憂地完成學業。他於一八九七年獲頒醫學士學位，畢業後進入庫克郡立醫院擔任實習醫生，次年獲任為芝加哥羅施醫學院的病理學研究員。一九○○年四月八日，他與美拉‧塔伯（Myra Tubbs）結婚，婚後生活極為美滿。
展開研究工作
剛自醫學院畢業意氣昂揚的立克次，醉心於追求新知識及研究工作，因此他接受芝加哥大學病理學系系主任海克頓醫師（Dr. Ludvig Hektoen，1863 - 1951）的建議與推薦，遠赴德國柏林進修醫學。他的兒子亨利便是在柏林出生的。之後，他又轉赴當時微生物學的重鎮–在法國的巴斯德研究所進行研究。這些經歷大大地擴展了他的視野，更重要的是讓他有機會進入當時正蓬勃發展的微生物學領域。
一九○二年，立克次回到芝加哥大學擔任病理學副教授，年薪一千美元。他對於微生物傳染疾病有濃厚的興趣，但是卻不願意用傳統的實驗方法來進行研究。他有時會進行一些「非正統的研究」，例如把病原微生物注射到自己體內，親自感受微生物致病的效應。他首先研究一種感染人類皮膚的黴菌疾病–芽生黴菌症，並發表了一系列的論文。一九○四年，他被任命為當時芝加哥大學醫學院院長道得遜（John M. Dodson）的助理。一九○六年，他出版了第一本專書，書名是《感染、免疫及血清治療》。
研究洛磯山斑疹熱
一九○六年春天，立克次到蒙大拿州的密蘇拉度假，在那兒他注意到流行於當地的一種不尋常的疾病。於是他決定要對這個疾病展開研究，而他也因此而留名青史。這是一種被稱為洛磯山斑疹熱的傳染病，流行於當地洛磯山脈地區的居民中，立克次觀察到這疾病似乎局限在特定的地理區域中。病患起先會產生頭痛、肌肉痛、以及關節疼痛，繼而在皮膚上出現出血性斑塊，如無適當治療，死亡率可高達80～90％。這疾病的潛伏期大約是4～8天。在當時，無人知曉這疾病的成因與致病的病原微生物。
立克次於是從麥科明克紀念研究院、蒙大拿州政府、芝加哥大學、以及美國醫學會募集到研究經費，對洛磯山斑疹熱展開研究。而他的生活也一分為二，一方面要經常抽空遠赴蒙大拿州野外蒐集病人檢體，一方面則須兼顧芝加哥大學的教學與實驗室內的研究工作。在當時，一般人多認為洛磯山斑疹熱的病原是一種稱為梨漿蟲的寄生性原生動物（也稱為焦蟲或巴貝斯蟲），至於它的傳染媒介，則眾說紛紜莫衷一是。
立克次首先用顯微鏡觀察病患的血液，他發現在這些血液樣品中出現一種接近球形的短小桿菌，很可能就是病原細菌，但是他卻無法用一般的培養基進行體外培養。其次，他把病患的血液注射到天竺鼠體內，或是以壁蝨吸食病患血液後，再去咬噬天竺鼠，都可以導致天竺鼠罹患相同疾病。他也試驗了各式各樣的吸血媒介昆蟲，發現只有壁蝨能夠傳播這個病原菌。他成功地證明了洛磯山斑疹熱的病原體是一種在宿主體內絕對寄生性的細菌，而不是一般通認的梨漿蟲。
他還發現帶菌的壁蝨所產的蟲卵中含有大量的病原菌，因此能透過蟲卵把這種病原菌垂直傳染給壁蝨後代。經過三年的時間，這一系列嚴謹而完整的實驗，澈底釐清了洛磯山斑疹熱的成因與傳染途徑，也因此才得以使公共衛生學家們進行預防的工作。由於立克次無法在體外的培養基上培養這個病原細菌，因此他並沒有對這個細菌定出學名。但是後世科學家們為了表彰與紀念立克次在研究這種特殊病原菌上的貢獻，因此把他發現的這種病原體命名為「立克次病原體」或「立克次菌」。
如今我們已經了解，立克次病原體經由媒介昆蟲的咬噬進入宿主的皮膚後，首先在傷口處開始繁殖，然後侵入血液以及血管內皮細胞，導致細胞受到損傷並釋放出立克次菌的內毒素，而這一系列的反應則造成了宿主的發燒與皮膚出現斑疹。由於立克次菌無法在體外培養，因此對病原菌的檢驗通常是採用螢光抗體來偵測患病組織檢體，或是用酵素連結免疫吸附分析法（簡稱ELISA）來檢驗病患的血液。
在立克次逐漸釐清洛磯山斑疹熱的同時，他的發現卻導致了當地房地產的下跌，惹惱了不少開發公司及建築商人，甚至一位來自美國農業部的昆蟲學家也斷然地反對壁蝨就是傳播這疾病的媒介。儘管如此，立克次仍然決心要打贏這場戰爭。
在那之前不久（一八九三年），美國一位史密斯醫師（Theobald Smith，1859 - 1934）曾發現「德克薩斯牛瘟」也是由壁蝨所傳播造成的。他強制採用牛隻浸水去除壁蝨的方法，成功地消滅了牛瘟，也挽救了美國牛隻畜牧業。一九○九年，立克次也決心採用相同的方式，首先消滅傳染媒介物壁蝨，使洛磯山斑疹熱的病原菌傳染的途徑中斷，疾病自然就被消滅了。而他所建立的病媒控制制度，也證明是當時預防洛磯山斑疹熱最有效的方法。
研究斑疹傷寒
一九○九年，墨西哥市爆發斑疹傷寒。由於洛磯山斑疹熱的研究已告一段落，因此立克次接受邀請，於十二月抵達墨西哥市協助對抗與研究斑疹傷寒，這是因為斑疹傷寒與他先前所研究的洛磯山斑疹熱極為相似的緣故。利用他先前的研究經驗與技術，立克次與他的一位名叫威德（Russell M. Wilder）的學生很快地便發現，斑疹傷寒的病原細菌與洛磯山斑疹熱的病原菌非常相似，都是一種無法在培養基上生長，而必須在宿主細胞內絕對寄生的細菌。他也認為斑疹傷寒應該是由一種類似壁蝨的節肢動物為媒介所傳遞的傳染病。
先前在非洲，一位法國醫生尼科（Charles Jules Henri Nicolle，1866 - 1936）便曾主張體蝨是傳遞斑疹傷寒的病媒，尼科也因為研究斑疹傷寒有重大的貢獻，而於一九二八年獲得諾貝爾醫學生理獎。立克次在當時並不知道尼科已經發現體蝨是這個疾病的病媒，但經過他在墨西哥市的獨立研究，證實了尼科的發現，也就是體蝨確是傳遞病原菌的媒介。
英年早逝與身後的榮耀
在墨西哥市，立克次全心投入斑疹傷寒的研究工作，經常親自診視病患與採集檢體，在隔年四月中旬竟因而感染到斑疹傷寒。由於病勢猛烈，延至五月三日不幸過世，時年僅三十九歲。消息傳來，震驚各界。《芝加哥論壇報》稱他是「具有高度的勇氣，為人道理想而獻身。」墨西哥市則設立了以立克次為名的紀念實驗室，向這位為醫學而犧牲性命的優秀科學家致敬。他的遺體則被運回伊利諾州的科克伍德市安葬。
一九二○年，立克次的妻子美拉為了紀念他的丈夫，捐出五千美金給芝加哥大學作為基金，而由基金衍生的利潤則用來作為一年一度的「霍華‧泰勒‧立克次獎」（Howard Taylor Ricketts Prize），專門頒發給在病理學或細菌學上有傑出研究成果的學生。而芝加哥大學也向各方募捐，在該校的病理、衛生與細菌學系建立了一棟「立克次實驗室」。這棟建築物在七年後因校務的發展，而更名為「科斯坦物理教學中心」。
但是立克次並沒有被人們遺忘，如今「霍華‧泰勒‧立克次獎」已經成為美國病理學與微生物學界極為知名的獎項，許多科學家都以能獲得這個獎而引以為極大的光榮。二○○三年，芝加哥大學從美國國家衛生院獲得一筆一千七百萬美金的補助款，以及校方的一千三百萬美金配合款，用來重建一棟新的「立克次實驗室」。這棟實驗室的主要目標是用來提供各種傳染疾病的檢測、預防、撲滅等方面的研究，其中還包含了針對危險傳染病特別設計的最新穎的「生物安全」實驗室。
除了上述的種種榮耀之外，立克次在細菌學上還有著永遠不會被大家忘記的的功勳，那就是以他的名字所命名的立克次目、立克次科、立克次屬、以及立克次種（科、目、屬、種都是生物分類學上的分類階層）。而談到立克次體（或稱立克次氏體）造成的疾病，大家也都會再次憶及這位為科學而犧牲奉獻的傑出細菌學家。
立克次有如科學界的一顆閃亮流星，雖然他只活了短短的三十九年，但是他留給人類的遺產卻非常的豐富。他不僅打開了立克次疾病的研究大門，使人們能夠依循他的腳步繼續前進，對抗立克次病原體造成的疾病；更可貴的是他那無私無我、犧牲奉獻的高貴情操，鼓舞了無數的年輕學子投入傳染病學與細菌學的研究。
附記
在中國古籍上也記載有立克次病原體所造成的疾病–「恙蟲病」。例如「恙蟲」二字便出現在《說文》中，而一般人也會用「別來無恙」來彼此問安。在唐朝顏師古的《匡謬正俗》一書中也說：「恙，噬人蟲也，善食人心。古者草居，多移此害，故相問勞，曰無恙。」可見恙蟲病在唐朝時就是一個常見的疾病了。
晉朝葛洪（284 - 343）在他所著的《肘後方》（中國古代一本著名的醫書）一書中便首次提到恙蟲熱，他把恙蟲的幼蟲稱為「沙虱」，這是世界上最早的恙蟲熱紀錄。而書中對恙蟲熱也有一段極為精確的描述：「初得之，皮上正赤，如小豆黍米粟粒；以手摩赤之，痛如刺。三日之後，令百節強，疼痛寒熱，赤上發瘡。」恙蟲熱就是由這種形似小蜘蛛的沙虱做為媒介而散播的一種傳染病，其病原立克次病原體經由恙蟲吸食人血時而傳入人體內。
這病症流行於東南亞及我國東南沿海各省，葛洪明確指出，這病多發生於嶺南，是由沙虱所傳染的。 有關沙虱的生活習性，他言道：「沙虱水陸皆有，其新雨後及晨暮前，跋涉必著人。」又指出「其大如髮之端，初著人便入其皮裏。」因此預防的方法是，在山澗浴後「以布拭身數遍」，再用舊帛「拭之一度」，以防止恙蟲侵入皮裡。而治療上則可用熱蒜片覆瘡灸治，或用樹葉的葉尖把沙虱挑走；如果已侵入皮裡，則需「以針挑之」。
在居家衛生的防治上，他更指出可以養鵝、鴨來吃食沙虱，消除病媒，便可減少得病的機會。在一千六百年前葛洪這段對恙蟲熱及病媒恙蟲所做的觀察與描述，與今日醫學院教科書上所記載的知識及防治方法，基本上並無二致。古人的這種成就，實在令人佩服與感到驕傲。
梁朝陶弘景（456 - 536）所著的《肘後備急方》也說「射工」、「沙虱」咬噬的刺口會產生豆粒狀的潰瘍，而不產生潰瘍的則稱為「溪溫」。他所謂的「射工」和「沙虱」指的也可能是我們現今所說的跳蚤、壁蝨和體蝨之類的節肢動物，是傳遞立克次病原體的媒介。
中國與臺灣常見的立克次疾病是由一種學名稱為「東方立克次病原體」所引起的，侵入人體後，潛伏期大約是10～14日。出現的症狀有寒顫、暈眩、頭痛及發熱；2～3天後，淋巴結開始腫痛；4～8天間，出現暗紅色的斑疹，首先出現於臉部，然後擴展到胸、腹和四肢。斑疹最後會形成潰瘍，但不出膿，稱為腐痂。痂子後來會變成黃色，體發高熱，劇烈頭痛，可持續到21天左右。其他症狀還包括發冷、咳嗽、噁心、肌肉與關節疼痛、頸部強直、腹部壓痛等。
中國歷史上的立克次疾病多發生在江南，尤其是嶺南為多，這是因為恙蟲喜生長在潮濕、炎熱、排水不良的地方。家禽中的鵝、鴨會吃食沙虱，故多飼養家禽的人口密集鄉村，較少發生立克次疾病。古代人用熱蒜片覆瘡溫灸來治療恙蟲熱，現代則可用抗生素來治療。但做好環境衛生與個人衛生，則是最佳的預防方法。
