貼身華陀–無線感測生醫晶片系統
100/03/04
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黃榮山｜
臺灣大學應用力學研究所
關恕｜
臺灣大學應用力學研究所
林品延｜
臺灣大學應用力學研究所
李信節｜
臺灣大學應用力學研究所
醫院的檢驗科總是人滿為患，長長的排隊人龍等待著抽血和程序繁複的檢驗。你是否厭倦了在醫院看病的漫長等待？不願再忍受醫生兩分鐘的看診？不想煎熬超過 3 天以上的檢驗處理期？或在充斥病菌的醫院進行各項檢查？
自從醫院引進了以微機電技術製成的無線血液檢測器，無論是血糖或是心血管疾病的蛋白質指標，都只需要一小滴血，在短短幾分鐘內便能知道檢驗結果。而且透過無線傳輸系統，在醫院的各處都能進行檢測，為行動不便的病患和老人帶來極大的便利。未來，你能在家享有高品質的專人醫療服務，可以在檢查完幾分鐘後就知道結果。
治療與預防新思維
邁入知命之年的王伯伯患有糖尿病、高血壓等疾病，每天早上起床後，他便在床邊量測心電圖和血壓、血糖等生理資訊。所有的量測都在數分鐘內完成，透過家中的無線網路，在加密的傳送系統中把數據送到醫院的電腦內。
專屬的醫療管理師在醫院裡仔細檢視王伯伯早上的量測數據後，發現他的血壓偏高，趕緊打開高畫質視訊系統和他通話，檢查他的身體，並確認沒有緊急狀況後，再提醒王伯伯要按時吃藥，飲食清淡。如果有任何的突發狀況，警訊會馬上傳送到醫院，送派救護車到家；醫院端能從醫院安全資料庫裡的歷史數據，評估所需的器材設備。
時常在外奔波的業務員李先生，有先天的心臟病，事業正步入軌道的他，沒有時間去醫院做健康檢查。他隨身貼著三導層的電極貼片，測得的心電圖數據由藍芽傳送到手機，再藉由手機網路傳送至醫院。一有異常狀況，醫院能從心電圖機上的全球定位系統得知李先生的位置，進行有效率的急救。
然而，上述以病人為中心的治療與預防新思維和現實仍有一段落差。目前醫院所採用的病理檢測方式主要是先對病人採血，把檢體送回檢驗單位完成檢查分析後，再以人工方式分區加註流水編號並通知病人。整體抽血、運送、檢體處理、分析、通知流程相當耗時，而且血液分析的準確性隨運送時間而降低。若能應用無線系統輔以使儀器微小化的微機電技術，以上的例子就不再是空想。
微機電系統（micro-electromechanical system, MEMS）發展的觀念是由積體電路的研究開始。半導體製程有點像蓋房子，分成很多層，由下而上逐層依藍圖布局疊積而成，每一層各有不同的材料和功能。因此藉由半導體製程技術，可製作各式各樣的微小元件，並把龐大而繁複的分析系統微縮到僅數公分見方的晶片上，以實現微型全分析系統（micro total analytical system, μTAS）或實驗室晶片（laboratory-on-a-chip, LOC）的構想。大量製造、檢測快速的功能是這製程的一大特色。
一滴血的資訊
對大多數臨床應用而言，和疾病相關的蛋白質生物標誌（biomarkers）的檢測極為重要。事實上，蛋白質是人體血液中最大量的生物巨分子，且具有龐大的生物功能多樣性。以生物功能的觀點來看，蛋白質可以催化生化反應、傳送和儲存養分，並可提供對病毒和細菌入侵的防護及傳送生物訊號，可說是生命科學中最關鍵的資訊捷徑。
因此，藥物治療和診斷方式也常常以蛋白質產物為目標。例如在心血管疾病的分析方面，若確知人體心血管疾病發生時異於正常細胞的蛋白質表現，就可把它做為追蹤心血管疾病發生的標的。另外在發展治療藥物時，也可藉由對特定蛋白質定性和定量的檢測，篩選有實際療效的藥物。因此，蛋白質的研究、發展和疾病的診斷以及免疫感測器的設計，是息息相關的。
在應用於醫療相關領域的生物感測器方面，做為疾病篩檢和分子檢測的儀器以往都十分地巨大，且有耗時長、使用不便等困擾，如酵素連結免疫吸附法、免疫散射比濁法等。這些方法主要透過免疫反應中抗原–抗體的專一性鍵結，利用標定螢光的方式達到定性和定量分析的目的。就目前生醫檢測系統來說，其成本高、檢測時間長、占空間且無法符合即時監測是主要的缺點。
然而透過半導體或微機電系統的製造技術，可以把原本複雜的後端電路和訊號處理系統整合濃縮在一片晶片上，達到輕、薄、短、小的目的，更可大大地減低採集樣本的需求和系統的功率消耗，使生醫晶片能夠成為可攜式，並且達到即時監控的目的。此外，量測方法十分簡便，使用者在家就能自行操作，節省不少人力和時間。
微懸臂梁生醫感測晶片
微懸臂梁是常用在微型感測器中的一種結構，量測原理是利用懸臂梁中包埋著會因形變而改變電阻的材料（就是所謂的壓阻效應），當懸臂梁彎曲時，電阻值便會改變。透過惠司通電橋，把電阻值變化量轉換成電壓變化量，藉此得知彎曲程度和待測物濃度之間的關係。
這方法的優點是電訊號在讀取和傳輸上較便利，且無需另外架設複雜的量測儀器，因而更簡單、精確和微小化。透過微機電技術的平台，可使它和後端電路設計的製程相容，把感測器和電路結合在一片小小的生醫晶片上。除了有免螢光標記、高靈敏度的優點外，和半導體製程相容性高，更可使得製造成本大大地降低，並朝微小化、可攜帶式系統的方向發展。
拿檢測心血管疾病的指標Ｃ反應蛋白來說，它是一種由肝臟生成的特殊蛋白，因為對肺炎球菌的Ｃ多醣體會有反應，所以叫做Ｃ反應蛋白。Ｃ反應蛋白原本是當做發炎的指標，當體內有急性炎症、細菌感染、組織破壞、惡性腫瘍時，很快就會出現，而治癒時，又很快就消失。現在臨床上，Ｃ反應蛋白的檢查已發展到應用在預測心臟病和腦中風的危險上。這種蛋白質有專一的抗體，所謂專一的抗體就是指這抗體只會和某特定蛋白質發生反應。
首先使Ｃ反應蛋白的抗體鍵結在懸臂梁表面，再使所採集的血液樣本透過微流道系統流過懸臂梁進行量測。若血液中含有Ｃ反應蛋白，就會被抗體抓住，懸臂梁會因Ｃ反應蛋白的抗體和抗原的結合而改變分子間的作用力，使懸臂梁產生表面應力而彎曲。再把懸臂梁的彎曲程度讀取出來，就可以知道Ｃ反應蛋白的含量。
此外，若把晶片設計成懸臂梁陣列，並分別布植上欲偵測不同分子的抗體或其受器，就可在一滴血的樣本中，同時檢驗多種化學物質或疾病。目前文獻上已知的應用包括：去氧核醣核酸（DNA）的雜交反應、病毒、蛋白質抗原－抗體、細菌、寄生蟲疾病和藥物、金屬離子的探測等。
一個完整的感測器系統，只有懸臂梁是不夠的，還需要考慮如何使各元件的功能有適當的安排，並且使每一元件都能彼此做為溝通的橋梁。此外，如何排除雜訊及處理訊號，並做出正確的判讀，還有無線傳輸，都是需要克服的重要問題。因此懸臂梁的後端電路，在感測器中扮演著不可或缺的重要角色。
在擷取出電訊號後，要加上低雜訊放大器和可變倍率放大器，以把指令訊息放大，還有利用改良後的振幅移鍵（amplitude shift keying, ASK）使所接收到的指令解碼，以及藉由微控制器來觸發前面的放大器，並由多工器選取感測器所量得且已經放大處理的訊號。接著使用類比數位轉換器把類比的生物訊號轉換為數位訊號。最後經由環型振盪器和電源放大器所組成的傳輸器，把訊號無線輸出至近端電腦做分析。
感測晶片的製作方法
在晶片製作技術上，和積體電路相容的微機電技術，提供一種很有彈性且頗具發展潛力的整合製作方法。若採用既有的標準積體電路代工製程，可把微電子電路和微機電微結構以相同的設計介面整合在一個晶片上，然後透過黃光微影、蝕刻、薄膜沉積等步驟來製造。
微影技術是把設計好的電路或結構形狀，透過光罩的限定和紫外線的曝光，把圖案轉印到晶圓的光阻上。而光阻是一種高分子感光材料，透過光罩的限定，被紫外光照射到的光阻會產生光化學反應，再透過顯影的步驟，就可完成一道黃光微影的製程。就有如相機的底片感光後再拿去顯影，便可看到圖案是一樣的道理。
蝕刻製程是移除晶圓表面材料，使晶圓符合所需的電路或結構。其中又分為乾蝕刻和溼蝕刻兩種，大多是利用化學溶液或電漿離子和晶圓上的結構產生反應，而達到蝕刻的效果。
在沉積薄膜方面，主要分為化學氣相沉積和物理氣相沉積。當晶圓需要氧化矽或氮化矽材料時，就是利用薄膜沉積的方法，在晶圓上沉積出所需要厚度的材料。而晶圓上的導線電路，也是利用物理蒸鍍或濺鍍的方式把金屬沉積在晶圓表面上。
無線感測器網路
所謂的無線感測器網路，是使感測器之間藉由特定的通訊協定（例如 Zigbee），用無線電波以每秒約可傳輸 20 Kbytes 以上的方式互相傳送資料，而成為一個資訊網路。
無線疾病偵測系統的硬體電路功能分為兩個部分，一個是可以和電腦連接的，並且可以發送電腦控制的電路（電腦控制端）；另一個是可以把生醫資料轉換成數位訊號之後，傳輸出來且可以接收電腦控制的電路（生理訊號發射端）。也因數位化的結果，才能進行多通道無線的傳輸。在這兩個電路間的 I／O 部分，則是以 Zigbee 協定做為遠距離醫療照護系統的無線傳送平台，以進行溝通。
電腦控制的部分，主要的目的在於使系統在有必要時，才由生理訊號發射端傳送訊號；平時在生理訊號發射端的電路中，只有電腦控制電路和 R F界面會持續工作。當電腦控制端發出啟動訊號時，生理訊號發射端的電腦控制電路會喚醒所有電路，開始進行生理資料的傳送，目的在於減少不必要的功率損耗，如此才能進一步利用個人化病理遙測系統的網路連結輸出至遠端。
因此，無線感測器網路追求低耗電、小體積，並且在眾多感測器需要收發資料時，尚能確保所有資料都能傳送到目的地，且沒有資料遺失或互相干擾的情況。
目前已完成所有自行開發的無線感測器網路系統元件，每一個裝置可視為Zigbee通訊協定中的一個節點。這些裝置都是用來和各種生理訊號感測器連接的，並利用外接RF天線增強訊號的傳遞距離， RF 元件的距離可達 30 公尺。
每個溝通單位想要同時收發訊號是不可能的，一次只能有一個點發出訊息，其他點只能聆聽，當發訊號的點結束後才能再換下一個。而中央訊號處理者必須分配在某一時間能夠發送訊號的節點，不至於同時收到多個訊息造成混亂。因此，在設計上必須針對無線感測網路的特性，設計適用的無線傳輸機制和協定，以達成低功率消耗、自組網路、即時傳輸、網路可靠性、延長網路壽命、網路狀況的偵測、恢復，和無線網路的擴充性等目的。
由於微奈米科技的進步，使得微小化、智慧化、無線化的系統得以整合，因此顯得快速且方便。甚至在家中就可測知和疾病相關的蛋白質生物標誌，已不再是遙不可及的夢想（如同市售血糖機）。
在臨床上，對病患病情的掌握甚為重要。若病患能自行監測數值變化，不只能掌握本身病情，甚至能達到早期發現、早期治療的效果。此外，若能結合視診、生理監測、血液生化分析等做一個以病人為中心的全方面評估，結合以上資料，方能正確診斷疾病。再透過上述的系統，架構完善的醫療和居家照護網。
最終的遠景便是把社區內的醫療、保健、福利機構密切地聯繫在一起，也就是把社區內的衛生所、診所、醫院、長期照護機構、社會福利機構等整合起來，形成一個有組織的醫療和居家照護系統。把診斷疾病的場所從有次專科醫師的醫院拉到只有一般科醫師，甚至只有公衛護士的衛生所；並可在各醫療照護點執行初步的快速醫療診斷，不僅達到以個人化為訴求的醫療健康照護模式，且能有效因應人口高齡化和醫療成本大為提高的問題。
而這發展模式更可廣泛應用到多種層面上，如汙染防制、環境控制和生醫檢測。在上述技術架構下，可分別針對化學性或生物性感測的需求，搭配無線傳輸晶片，以圍繞在人本身，以及與生活環境之間的互動，得到即時的檢測資訊。
