膠原蛋白：生醫敷料及人工皮膚
93/08/03
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黃穎斐｜
臺鹽公司生技一廠
皮膚的構造
皮膚是人體最大的器官，總表面積約1.5～2.0平方公尺，它可以保持人體的溫度及水分，避免受到細菌及外界環境的傷害。皮膚依構造可區分為表皮、真皮及皮下組織，它的每一部分都肩負著不同的功能。
表皮是皮膚的最外層，覆蓋全身，具有保護作用。表皮沒有血管，卻有許多細小的神經末端。表皮由外向內可再區分為角質層、透明層、顆粒層、棘皮層及基底層。
角質層在表皮的最外層，這一層的所有細胞都已角化死去，由緊密的鱗狀細胞所組成，會不斷地剝落，也會不斷地生長。透明層是透明的角質，為白或油狀體，也有保護表皮的功能。顆粒層的細胞會強力反射有害的紫外線，是表皮細胞轉變成角化物質的第一階段。棘皮層負責提供表皮營養，並由淋巴液將營養補給到表皮、顆粒層，這層是表皮最厚的一層。基底層則負責表皮細胞的再生，並且是皮膚的第二道防線，層中含有色素細胞，其色素釋放功能是決定皮膚顏色深淺的主因。
真皮厚度約0.3～3毫米（mm），比表皮厚約七倍，含大量水分，所含水分占全身總水分的18～40％，可區分為乳頭層與網狀層。乳頭層位於真皮的上層，走向與表皮垂直，並連接表皮與真皮，維繫表皮和真皮的結構。網狀層位於真皮的下層，具有結締組織與彈性纖維，含膠原蛋白纖維90～95％，彈性纖維5～10％。網狀層的纖維較粗大，排列細密，走向與表皮平行，具有緩和來自體外的物理刺激或壓力，並保持皮膚柔軟性的功能，如保養不當是皮膚形成皺紋的主要原因。
皮下組織位於皮膚的最下層，主要由脂肪組成，其厚度視年齡、性別以及健康狀況而有所不同，主要功能是保溫與防震。
傷口癒合的機制
當皮膚受到傷害便產生傷口，傷口發生至癒合的過程可分為三個階段，分別是發炎期、增生期和成熟期。皮膚受傷後傷口就會發炎，這時吞噬細菌的白血球會聚集過來，吃掉壞死的組織、止血，並在傷口上分泌促進癒合的分泌物，這個時候傷口會產生紅、腫、熱的現象，發炎期通常持續三～四天，長者會維持到一周。
隨後，肉芽組織開始生長，薄薄的表皮細胞會長到傷口之內，白血球的活動量增加，膠原組織的合成現象開始作用，新的血管長出，傷口開始縮小，增生期通常維持十天至二周。最後，傷口會結疤，傷口外面被蓋住且縮小，膠原纖維自行有規則地排列，多餘的新血管開始退化、萎縮，成熟期通常從二周後至六個月，要等傷口完全癒合則需要二年的時間。
如果傷口不能癒合，就容易造成細菌侵入感染，而引起併發症，甚至危及生命。造成傷口難以癒合的最大原因就是血液循環不良，無法供給足夠的養分至傷口處，以至於傷口不易癒合。一般來說，無法癒合的傷口好發於下肢部位，這是因為下肢所需承受的壓力較大，血液及養分較不易到達，血液的回流比較困難，傷口也就不易癒合。有幾種疾病較易造成慢性潰瘍性傷口，例如動脈硬化、糖尿病、靜脈曲張、烏腳病、外傷傷口的感染、自體性免疫病、放射線治療的傷口等。
敷料的發展
不論傷口是因創傷、燒傷、手術、急性或慢性傷口等所造成，癒合的管理，對外科醫生而言，長久以來都是一項挑戰。傷口的種類、大小，以及病人的營養狀況、年紀、其他系統疾病、使用的藥物等許多因素，都會影響傷口癒合的過程及時間。
為了加速傷口的癒合，減低傷口的感染，在癒合過程中有必要在傷口處以適當的敷料加以遮蓋。傷口敷料的開發主要有三個目的，第一是加速傷口癒合，第二是材料的功能必須讓患者感到猶如與皮膚般的舒適，第三是癒合後傷口的疤痕越少越好。至於敷料的種類，則可分為傳統紡織敷料、合成敷料及生物性敷料三種。
傳統敷料由天然植物纖維或動物毛類物質構成，如紗布、棉墊、羊毛、各類油紗布等，這類敷料只是暫時性的覆蓋材料，均需在一定時間內加以更換。隨著化學工業的發展，各種高分子材料不斷湧現，已有多種創面覆蓋物的產品製成，這些產品僅適合使用於表層傷口上，對較大較深的傷口並不適合。此外，在市場上也可以看到泡沫式及噴霧式的合成敷料。合成敷料經進一步改良，已發展出雙層及多層敷料，通常多層敷料的設計，外層是以耐久性為考量，內層則考慮其附著性及伸縮性，但是這些敷料對於大而深的燒燙傷傷口，仍然沒有顯著的幫助。因此，才會發展生物性敷料，研發品質及功能性更好的敷料。
生物敷料由生物材料構成，種類繁多，例如來自於豬的生物敷料、羊膜覆蓋材，以及從牛及其他來源所萃取的膠原蛋白重組敷料。臺灣目前在市面上販售以膠原蛋白為主的二種敷料，主要使用在一些較難以癒合的傷口上。
雖然生物性敷料的功能縮短了傷口癒合的時間，讓傷口的癒合條件更好，但是這些產品畢竟還是敷料，並非人工皮膚，需要多次更換，傷口的癒合仍需靠自體皮膚的生長或是植皮手術。如果傷口面積不大，或許可以利用植皮方式來修補，但植皮可能造成更多的傷口及難看的疤痕，如果傷口面積太大或是深至真皮層，這時就很難以植皮方式來加以修補了。
人工皮膚
由於這些臨床上的需求，許多公司不斷想要研發可以免除更換，又能迅速使傷口癒合的皮膚替代物。隨著組織工程技術的精進，人工器官逐漸成為熱門的研究課題，人工皮膚首當其衝成為大家希望之所寄。
皮膚替代物的研究及發展，也因不同的臨床應用，例如一度或二度燒燙傷、糖尿病褥瘡以及各種類型的開放性傷口，而有不同類型的產品問市。這些產品對傷口的功效評估，主要在於生物相容性，以及是否能促進皮膚上皮化，減少傷口排斥與發炎反應。依此原則，這些皮膚替代物可以分為三類，第一類產品含有皮膚上皮層的相似物，第二類產品含有真皮層成分及膠原蛋白等間質，第三類是同時包含上皮及真皮層細胞的組成物質。
上皮細胞的體外培養其實早在一九八八年就能商業化生產，第一類皮膚替代產品，只需自病人身上取得郵票大小的樣本，經16天培養就可提供自體移植所需的上皮組織，可以永久覆蓋在傷口上不會產生排斥。雖然自體細胞培養好處多多，但是卻需花費一段時間培養細胞，在時效上會緩不濟急，且培養出來的細胞相當脆弱不易操作，成本上也極為昂貴。
第二類皮膚替代物適用於二、三級燙傷，它包含人體真皮層的細胞和取代上皮層細胞的合成材質。
此外尚有一種雙層敷料，包含真皮的取代層及上皮層相似物。真皮的取代層包含多孔性膠原蛋白纖維及軟骨素，此二成分會在一個月內自行分解慢慢讓細胞長入，因此一個適當孔徑大小的膠原蛋白纖維，是讓纖維母細胞可以進入聚集的主要關鍵。最外層的上皮替代物則以矽材質為膜，水分通過矽膜的速率就如同真的上皮層一般。
敷料發展的目的，無非是要提供一些新方法、新材質，使傷口能得到最快速及永久的覆蓋與癒合，並且在外觀及功能上都能與受傷之前一模一樣。市售的皮膚替代物各有其最佳的傷口適用條件，實難互相比較，有賴臨床狀況的研判，以及臨床經驗的累積，來採取最妥適的選擇。總之，以膠原蛋白為主體的皮膚替代物，如今已成為架構完美人工皮膚的主流。
膠原蛋白的分子可以抓住貼附細胞的一些生物訊息，而膠原蛋白及其分解產物也可以被體內各種細胞化學物質所認識，進而誘導出一些複雜的細胞活動，使其在促進傷口癒合的過程中扮演重要的角色。
在細胞的體外培養過程中就很清楚地了解，膠原蛋白是細胞生長的基礎，也是讓細胞維持正常外觀及形態的必要物質。這些細胞外表形態還能支配特殊的細胞功能及一些生物合成，也就是說，當體內細胞貼附到膠原蛋白及一些細胞間質的不同成分上時，這些細胞間質會傳送一些訊息到細胞膜上的接收器，驅動細胞產生一些形態上的變化，甚至誘導細胞的分裂再生能力。膠原蛋白三股螺旋的三級結構，則提供一個特殊的生物交互作用架構模型，能夠有效地誘導細胞的長入，促成一個新組織的形成。
就現實的觀點而言，在傷口癒合的這個領域裡，所要尋找的並非是完美無瑕的皮膚替代物，而是一個最適合實際傷口所需的皮膚替代物。換句話說，醫護人員在使用這些生醫敷料時，應該考慮傷口情況、住院時間、其他醫療花費及產品的價格，才能以最經濟有效的方法取得最好的效果。
未來發展方向
人工皮膚及生醫敷料的發展是結合了生物、生理、生化及醫學等領域的專業，從組織工程的角度來看，複製一個與人體構造一模一樣的「皮膚」，能完全取代受損的皮膚，是我們的目標。
要達到這個理想，首先要懂得如何去製造一個巨觀及微觀的構造都與人體真皮層相似的「真皮層」。雖然我們已逐漸了解細胞間質的複雜排列過程，也知道膠原蛋白有自行重組排列的能力，但是在體內，膠原蛋白的排列依組織形態而異之謎至今仍未解。目前，體外培養上皮細胞並且商品化，已不是問題，但要創造一個真皮層組織則仍是一大挑戰。
人體皮膚出現傷口時，身體啟動的機制不是再生而是修補，修補的過程就會產生疤痕組織。目前科學家努力的新方向是朝向胚胎期的癒合研發，使傷口的癒合變成再生而不是修補，以提供一個無疤痕組織的皮膚再生為目標。
