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現代醫學與胃癌的戰爭

95/03/09 10359

莊喬雄｜成功大學醫學院醫學系內科學科

許博翔｜成功大學醫學院醫學系內科學科

談癌色變

根據衛生署公布最新的統計，惡性腫瘤再度高居臺灣十大死因之首。在過去一年裡，就有36,357人死於癌症，平均一天約有100人，占所有死亡人數的27.2％。事實上，過去23年來，癌症一直蟬聯死因的榜首，成為國人最大的殺手，也使得大家談癌色變。在所有的醫療先進國家，癌症也都是最重要的死因。因此，各國都投入相當多的資源研究新的治療方法，以期提高癌症的治癒率。

在醫學上，如果腫瘤經治療後5年仍無復發，就被認為已經治癒，因此我們常用「5年存活率」來評估癌症的療效。臺灣人癌症的5年存活率，男性是31％，女性是52％。女性明顯高於男性的原因是幾種女性特有的癌症都有很高的治癒率，如子宮頸癌是71％，乳癌是72％，卵巢癌也有56％。另外，大腸癌與鼻咽癌的治癒率也很高，分別是50％與57％。從這些數據來看，癌症實不應再被視為絕症，在這場人類與癌症對抗的戰爭中，我們不再束手無策，也不再全軍覆沒，與其對決的勝率正逐步地提升中。

提高勝率的方法

臺灣每年約有2,500人死於胃癌，占所有癌症死因的第5位。目前以開刀的方法切除癌細胞，仍是治療胃癌最有效的方法。不過前提是診斷出癌症時，腫瘤還局限在胃部，才能完整切除它，可惜發現胃癌時，癌細胞常常已經向外擴散了。癌細胞與正常細胞最大的不同是，它們會以極快的速度不斷地自我複製增生，卻又不易老化凋亡。當它迅速成長壯大後就會向外擴張，而得到更多的營養供應與生長空間。

淋巴球是身體的防衛隊，平常多在淋巴結內待命，當有外來的病菌入侵時，就會循著綿密的淋巴網路迅速抵達現場並消滅入侵者。不過，當它遇上癌細胞時卻常常潰不成軍，而這些現成的淋巴網反而成為癌細胞擴散轉移的快速道路。因此，當胃癌被診斷出時，常常已經擴散到淋巴腺了，這時就需要化學治療的輔助。

不過化學治療的最大限制是它的毒性太強，給的量太少無法殺死癌細胞，給的太多又有太大的副作用。因此，治癒癌症的最好方法就是「早期診斷、早期治療」，趁著癌細胞尚未向外擴散時，以內視鏡或外科手術一舉把它切除掉。

身體的保衛戰

醫生對抗癌症的過程就是在打一場身體的保衛戰。這很像臺灣的保衛戰，若敵人已經搶灘成功，必須儘快在登陸的初期消滅他們，以免敵人滲透到其他城鎮而後患無窮。這種概念應用到癌症的治療上，就是早期發現、早期治療。

有的時候，醫生會安排胃鏡檢查以找出胃癌的癌前病變，指的是有些胃黏膜細胞雖然還沒有變成癌細胞，不過卻已經有一些不良的分化，稍不留意就很容易進一步變成癌細胞。因此醫生會儘快利用胃鏡或手術的方法把它清除掉，以免轉變成胃癌。這就好像使用雷達在敵人進入臺灣海峽時就鎖定其行蹤，在他們登陸之前就消滅他們，這樣對本土的傷害最小，戰勝的機會也能大大提高。

不過，孫子兵法說「不戰而屈人之兵」是最高明的戰術，這種預防戰爭的想法，很接近醫生常強調的「預防勝於治療」。

美食與健康的抉擇

要預防癌症並不容易，但醫學界經由各種研究，已找到產生胃癌的危險因子與預防因子。胃細胞若常常暴露在充滿危險因子的環境下，就比較容易得到胃癌，譬如說煙燻、醃漬或高鹽的食物。另外有些食物則對胃細胞的癌化有防護的效果，譬如維生素C、E與胡蘿蔔素等抗氧化物。另外，綠茶與咖哩也有防癌效果。如果能持之以恆選擇富含預防因子的健康飲食，並避開危險因子，那麼得到胃癌的危險就可以大大減少。

要持之以恆地吃特定的飲食，畢竟不是一件容易的事，因為世間有這麼多的美食等待我們享用，試想每天只能吃富含維生素的蔬菜水果、清蒸的鮮魚，不能加太多鹽巴調味，也沒有煙燻與燒烤，這對集中華美食之大成，民以食為天的臺灣人而言，是件多麼令人沮喪的事。科學家也是人，也喜歡美食，也希望找到兩全其美的方法，既可放心地大快朵頤，又不必擔心胃癌來襲。醫學的進步使得這方面的可能漸漸實現。

兩全其美的方法

臺灣早已沒有瘧疾與霍亂的威脅，不過在非洲這些疾病每年仍然奪走大批的性命，瘧疾甚至還是全世界死因排行榜的榜首。雖然如此，我們若到非洲旅行，只要打了霍亂的疫苗，每周服用抗瘧藥物，就可以免於它們的威脅，不必因為害怕傳染病而犧牲旅遊的樂趣。如果胃癌也可以經由藥物或疫苗來預防，我們也就可以不必因害怕胃癌而犧牲美食的享受了。

全球醫學界每年都投入大筆的經費進行癌症的研究，這些錢可沒有白花，不只各種精進的檢查技術可以更早期發現癌症，癌症的治癒率也逐漸提升。另外，在預防癌症上也有了重要的進展。

第一個例子發生在臺灣，大家都知道臺灣是B型肝炎的高流行地區，很多媽媽把血液裡的肝炎病毒傳染給小孩，很多人因輸血而感染了捐血人血中的病毒。而這些病毒感染所造成的慢性肝炎與肝硬化，就是造成肝癌最主要的原因之一，這使得肝癌一直高居臺灣十大癌症死因的第一名。

民國73年，在B型肝炎疫苗上市後，國內的肝病專家說服了政府投入大筆的經費，使臺灣成為全世界第一個對所有的新生兒進行肝炎疫苗注射的國家。20年後的今天來看當初的決定，這筆花費絕對值得，不只20歲以下國民的B型肝炎帶原率小於1％，肝癌的發生率也急速地減少。這說明了經由疫苗來間接預防癌症是確實可行的。

第二個例子是子宮頸癌。科學家發現絕大多數的子宮頸癌，是由人類乳突病毒的長期感染所造成的，而大多數的女性在一生中的某階段會感染這種病毒，因此如果可以用疫苗來預防病毒的感染，就可以免於子宮頸癌的威脅。這個疫苗也已經研發出來，並通過了第一與第二期的試驗，正在全球進行上市前的第三期臨床試驗，臺灣的幾家醫學中心也加入了這個研究計畫。如果結果是正面的，利用疫苗來預防子宮頸癌就不再是夢想了。

看了這兩個例子，回頭檢視胃癌的預防，除了犧牲美食外，能不能經由吃藥或打針來預防呢？對於這個問題的答案，我們把希望寄託在幽門桿菌的治療上。

胃中的怪方蟹

在宜蘭外海龜山島附近海底，有許多硫磺熱泉噴口，不斷以高於攝氏100度的出口溫度噴出煙柱與有毒的火山氣體，一般的生物多無法在這樣的環境下生存。不過最近發現一種「怪方蟹」卻可以適應強酸高熱的環境，在沒有天敵的環境中一代一代地繁衍著。

中國人說「病從口入」，很多的病菌會隨著食物進入人體，而胃是防衛這些病菌入侵的第一道防線，能分泌很強的胃酸殺死病菌。胃內的pH值只有1到2，因此長久以來被認為是無菌的環境。

在1983年，澳洲柏斯的學者馬歇爾（Barry Marshall）發現在胃內強酸的環境下，仍有一種革蘭氏陰性螺旋桿菌可以存活，並把它命名為幽門桿菌。就像海底的硫磺溫泉旁的怪方蟹一樣，這種細菌發展出特殊的機制來適應強酸的環境，而得以在胃中生存。這是一個相當重要的發現，改變了我們對許多胃部疾病的看法，並找到更新更好的治療方式。

不過，一開始大多數的專家卻不相信，認為一定是在他進行實驗的過程中受到了其他雜菌的污染，投稿的論文也多次被退稿。不過他鍥而不捨地在實驗室中培養出細菌，甚至親身把細菌吃下肚引發了急性胃炎，大家才慢慢相信在強烈的胃酸中可以有細菌長期存活，進而引起多種的胃部疾病。馬歇爾更因為這個重要的發現，在2005年底獲得諾貝爾醫學獎的肯定。

幽門桿菌的能耐

長期以來醫生都認為十二指腸潰瘍是胃酸太多造成的，因此治療潰瘍的方法就是給予制酸劑，這也的確治癒了大多數的潰瘍，而有了「沒有胃酸就不會產生潰瘍」（No acid, no ulcer.）的名言。不過，潰瘍好了，制酸劑停用後，胃酸又會開始分泌，約有70％的病人會有潰瘍復發，因此注定了這些人需長期服藥或反覆病發的命運。

幽門桿菌的發現對臨床醫師的第一個重要的衝擊，就是澈底改變了十二指腸潰瘍的治療方針。因為幽門桿菌感染才是造成潰瘍的元凶，把幽門桿菌從胃中清除，潰瘍的復發率可以由70％降到5％以下，幫助這些病人擺脫長期服藥的宿命。

幽門桿菌的能耐可不只是造成潰瘍，也會引發胃癌病變。人體感染了幽門桿菌會觸發免疫系統啟動防衛機制，並派出白血球到胃部試圖消滅入侵的病菌。可是幽門桿菌並非泛泛之輩，極不容易消滅，會長期存活在胃黏膜中形成慢性的感染。為此，免疫系統會不斷加派增援部隊，使用不同的武器與幽門桿菌作戰。這個戰爭常常是經年累月地持續著，戰場就在胃黏膜上。這些免疫反應所使用的武器，目的是殺死病菌，可是槍炮不長眼，時常不小心誤傷了自已，使胃黏膜細胞產生變異、分化不良，甚至轉變成癌細胞。

一樣米養百樣人

不過並不是所有的人感染了幽門桿菌都會轉化成癌症，事實上80％有幽門桿菌感染的人並沒有任何的症狀，甚至連胃痛都沒有，它就這樣靜靜地與宿主和平共存著。不過還是有兩成的人感染了幽門桿菌後會有胃痛、胃潰瘍甚至胃癌，是什麼因素造成了這些人與人之間的差異呢？是感染了某些毒性較強的細菌呢？還是遺傳了較易得到癌症的基因呢？事實上可能兩者都是。

目前已經知道就像一樣米可養出百樣人，幽門桿菌也有許許多多不同的基因變異的菌種，稱為基因多形性。例如有cagA基因的菌株通常有較高的毒性，較容易誘發免疫系統引起較嚴重的發炎與胃黏膜傷害。如果它又會分泌VacA蛋白質，這是一種會直接破壞胃細胞的蛋白質，就更容易造成胃黏膜損傷、潰瘍或癌症。另外，宿主的基因也是重要的因素，如果本身的胃細胞因為幽門桿菌感染而產生某些致癌基因，或是缺少了某些抑癌基因，就容易在這場免疫風暴中轉變成癌細胞。

阻斷胃癌形成之路

原則上，只要知道哪一個或多個基因的變異是造成癌症的罪魁禍首，就大有可能打贏這場與癌症的戰爭。例如可以偵測這基因的變異以提早診斷癌症，利用腫瘤基因的特異性把抗癌藥物正確地送到癌細胞內，而不會誤殺正常細胞。也可以替換突變的致癌基因，或是修補遭到破壞的腫瘤抑制基因，以阻斷腫瘤發展過程。

可惜癌症的生成幾乎都不是單一基因的變異，有些基因甚至還沒被找到。由正常細胞進展成癌細胞的途徑也有許多條，阻斷了其中一條，就可能循著另一條途徑形成癌症。經過多年的努力，這些途徑被一條一條地描繪了出來，彼此間的關係也愈來愈清楚。不過，醫學界最終的希望是找到每條路徑都需經過的共同路口，以便設下路障阻斷癌症的生成。而在胃癌形成的過程中，各個路徑似乎有著共同的起點，而這個起點是由幽門桿菌把關。

很多的研究都證實，使用藥物把幽門桿菌由胃癌高危險族群的胃中清除掉，可以有效減少日後得到胃癌的機率。然而等到幽門桿菌感染的時間已太久，細胞踏上致癌路途以後，清除幽門桿菌以減少日後得到胃癌機率的效果就有限了。因此治療的時間愈早愈好，必須在細胞步上致癌路途之前就給予治療。

尋找幽門桿菌疫苗

那麼，小孩應該在幾歲時接受幽門桿菌的檢驗，並給予殺菌治療呢？治療後會不會再次感染呢？成年人或老年人接受治療，能不能有效預防胃癌呢？胃癌減少後食道癌會不會反而增多呢？在實證醫學的時代，這些問題都需要臨床的研究來一一回答，有了這些答案，才能說服政府提供大筆的經費進行全面的篩檢與治療。不過醫界最終的希望是能發明幽門桿菌疫苗，在嬰兒出生後就給予接種，完全杜絕幽門桿菌的感染機會，不讓胃細胞踏上癌化之路的起點。

可是疫苗的研發並不容易，幽門桿菌的基因多形性使得不同的菌株間有著相當大的差異，單一抗體常常不能同時預防所有不同菌種的感染。

未來研發的策略有兩個方向，一個是繼續尋找所有幽門桿菌都有且可產生保護性抗體的抗原，把這個抗原打到人體中，就能激發免疫反應產生抗體以避免感染。另一個方向是找到幽門桿菌的致癌基因，因為不是所有的幽門桿菌都會導致胃癌，如果知道哪種亞型的菌種會引致胃癌，就可針對這些菌種研發疫苗。實際的例子是子宮頸癌，由於知道絕大多數是因為第16與18型的人類乳突病毒感染而產生，因此科學家集中全力在這兩種亞型的疫苗開發上，因而大大縮短研發的時間。

消滅戰爭的主謀

在這場現代醫學對抗胃癌的戰爭中，從過去拚得你死我活的灘頭保衛戰，已然轉變提升為如何預防戰事的發生。而種種的證據似乎都指向幽門桿菌應是這場戰爭的重要主謀者，戰場就在胃黏膜。

給予抗生素殺死細菌雖然花費不低，也不能保證它不會捲土重來，卻不失為最簡便的方法。如果能把胃癌高危險族群胃中的幽門桿菌以抗生素清除掉，短期內應可有效減少胃癌的發生率。醫學專家同時也正努力研發疫苗，希望把幽門桿菌永遠逐出這個戰場。到了那一天，衛生署再次公布十大癌症死因時，胃癌就不會名列榜上了。

附錄

幽門桿菌感染胃黏膜後會引發一系列免疫反應，首先巨噬細胞會分泌IL-8，以召來白血球而造成急慢性胃炎，也會分泌IL-12以活化B與T淋巴球，這些淋巴球會進一步與巨噬細胞分泌的TNF-α，IL-β等細胞激素配合，進而引發細胞凋亡與分化不良，甚至可能演變成癌細胞。
胃癌形成的一種假說是胃細胞經幽門桿菌感染會造成慢性胃炎，進而演變成腸化生、不良分化，最後轉變成癌細胞。在各個階段，不同的因子各自扮演著重要的角色。另一個假說是胃癌是因已癌化骨髓幹細胞移形到胃黏膜而形成的。正常時，胃組織的幹細胞可分化成黏膜細胞，使胃黏膜不斷再生。而幽門桿菌感染會造成細胞壞死與凋亡，若胃組織幹細胞也因此而凋亡，則會由骨髓來的幹細胞補充以維護黏膜再生。若補充的骨髓幹細胞已有癌化傾向，其再生的黏膜細胞就容易演變成癌症。

資料來源

《科學發展》2006年3月，399期，54 ~ 61頁

胃潰瘍(4) 胃(3)

現代醫學與胃癌的戰爭

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