石化與生活：高分子材料與醫療器材
99/11/04
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黃世偉｜
財團法人醫藥工業技術發展中心
依據藥事法第 13 條，醫療器材是指包括診斷、治療、減輕或直接預防人類疾病，或足以影響人類身體結構及機能的儀器、器械、用具及其附件、配件、零件等。一般常把它分成 3 類：醫療電子（如耳溫槍、數位血壓計、超音波機、Ｘ光機等）、輔助器具（如輪椅、電動代步車、拐杖、義肢等），和生醫材料（如繃帶、隱形眼鏡、注射針筒、醫用導管、人工器官等）。
生醫材料是指具有生物相容性而可植入或結合入活體系統中，以取代或修補活體系統的一部分，或者直接和活體接觸而執行生命功能的天然來源或人工合成材料。目前生醫材料的概念可延伸至包括藥物傳輸系統、生物感應器，甚至支持身體功能的體外醫療器材所用的材料。
在製造醫療器材時，除了一般材料的物理、化學性質外，還需考量它與人體組織、體液、血液等接觸時的生物相容性。所謂的生物相容性，涵蓋了當材料和人體組織、體液、血液等接觸時，其界面或各自所發生的一切現象，例如蛋白質的吸附、血栓的產生、免疫反應、材料的分解等。
傳統的工業材料如金屬與合金、陶瓷材料、高分子材料等，都曾嘗試用來做為生醫材料。在 1976 年以前，只要醫生敢用，任何材料都可用在人體上。
但臨床的經驗告訴我們，適合用在人體的生醫材料，不像一般工業上的應用，還得考慮人體複雜的免疫系統反應。因此在 1976 年美國國會通過食品藥物法規之後，生醫材料就如同藥物一般，必須通過相當嚴謹的體外和動物實驗，進而臨床測試後才可上市。現今生醫材料的研究已不再是一個單獨領域的知識就可勝任，化學、化工、生物、生理、免疫、醫學等不同領域的知識，已是研究生醫材料所必須具備的基礎。
依材料種類來分類，生醫材料大致可分為高分子有機聚合體、陶瓷、金屬和複合性材料 4 大類。金屬材料所衍生的醫療產品，在臨床應用上大致以手術器械和骨科內外固定裝置等醫療器材為主；陶瓷材料則以植入式骨科填補材料為主要應用；而高分子材料，由於易加工生產、具強韌機械強度和良好的生物相容性等特色，過去數十年被廣泛應用，所開發的數千種拋棄式醫療器材和植入式生醫材料，對增進人類健康有重大的貢獻。高分子材料依來源又可分類為合成高分子材料和天然高分子材料。
合成高分子材料
常用的合成高分子生醫材料，有聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、矽膠、聚酯類高分子、四氟化聚乙烯、聚胺基甲酸酯等。
聚甲基丙烯酸甲酯 是以甲基丙烯酸甲酯為單體，經自由基起始反應後而形成。它在生醫材料上的主要應用有假牙、骨水泥、隱形眼鏡、人工水晶體等。
聚乙烯 依密度可分為低密度聚乙烯、高密度聚乙烯和超高分子量聚乙烯。低密度聚乙烯的主要應用是心導管，而超高分子量聚乙烯的應用是骨折固定板、人工關節等。
矽膠 在生醫材料上的應用有人工心臟瓣膜的球閥、人工血管、心導管，以及隆乳、隆鼻、隆下巴等美容手術的填充材料。
聚酯類高分子 是由具有羧基和羥基的單體，經共聚合所得到的共聚物。在生醫材料裡，較知名的聚酯類高分子材料有達克隆、聚乳酸和聚甘醇酸或其共聚物等。
達克隆是 1960～1970 年間常用的織衣高分子材料，它在生醫材料上的應用主要有大口徑人工血管（內徑大於 10 mm）、人工心臟瓣膜的縫合布圈、人工氣管、手術縫線、人工韌帶等。聚乳酸和聚甘醇酸具有較高的使用強度，良好的生物相容性、降解性與生物吸收性，在生醫材料上主要的應用有手術縫線、藥物控制釋放載體、整形移植材料、組織工程支架等。
四氟化聚乙烯 化性相當惰性，在生醫材料上的應用有中口徑人工血管（內徑約 4～10 mm）、人工韌帶、用於胸腔或腹腔手術的補綴片等。
聚胺基甲酸酯 具有高張力、高拉力、防水透氣性、強韌性和耐老性的特性，在生醫材料上的應用有人工血管、人工心臟的心室袋狀物與手術用手套等。
天然高分子材料
常用的天然生醫高分子材料，有來自動物的膠原蛋白、明膠、透明質酸、幾丁質和幾丁聚醣及其衍生物等，與來自植物的褐藻酸鹽與纖維素及其衍生物等。這些材料具有生物可降解性，通常含有可水解的鍵結，如酯基、醯胺基、尿素基等，因此可自行分解，或可被生物因子如微生物、酵素作用逐步分解為小分子，再經由腎臟過濾或代謝程序排出體外。
膠原蛋白 生物組織除了含 60～70％ 的水分外，主要的成分是膠原蛋白、黏聚醣、彈性蛋白等。其中又以膠原蛋白的含量最高，乾重約占生物組織的 70％，溼重約占生物組織的 30％。
膠原蛋白可以從生物組織裡萃取純化出來，直接或經過重組做為生物組織材料。由於免疫排斥的問題，這些膠原蛋白生醫材料必須先經過交聯劑的交聯處理後才能植入人體。由於膠原蛋白有良好的生物相容性、機械強度，以及可製作成多孔性的結構，因此非常適用為細胞培養的基材、暫時的組織填充材料，以及製作各式人工器官的基材，如人工軟骨、人工真皮等。
明膠 基本上是變性的膠原蛋白分子，通常以熱水長時間處理豬或牛的皮膚、韌帶、肌腱或骨頭，所得到的水溶性蛋白質總稱為明膠。明膠具有良好的成膜性、透氣性、親和性和止血作用，還可溶於熱水形成熱可逆性凝膠。明膠的水溶液在低溫（攝氏 4 度）時成膠，高溫時成水溶液狀態，是生物可分解的材料。經交聯修飾後，明膠可以用來做為生物膠、傷口敷料或藥物控制釋放載體。
透明質酸 是帶許多負電荷的重複性雙醣單元天然高分子，分布在動物體結締組織的細胞外間質內，它的水溶液是具黏彈性的水膠，有潤滑、吸震、保護細胞等功能。透明質酸可以從雞冠或牛的關節液、水晶體等生物組織裡萃取純化而得。臨床上，醫生把高分子量的透明質酸直接注入關節中，增加病患關節部位的潤滑作用以減輕疼痛；在眼科的應用上，醫生把透明質酸注入病患眼睛前房鞏固其形狀，以避免角膜在白內障手術時受到機械性傷害；在傷口癒合的應用上，透明質酸也扮演相當重要的角色。
幾丁質與幾丁聚醣 幾丁質又稱為甲殼素，是一種從甲殼類動物的外殼中萃取分離而得到的多醣類聚合體。幾丁質在自然界中的分布很廣，除了存在於甲殼類動物（如蝦、蟹、昆蟲的外殼）之外，還包括微生物界（細菌的細胞壁或菇類）和植物界的藻類等。
幾丁聚醣又稱殼醣素，是由幾丁質經由不同程度的脫乙醯基反應而得到的非均一性聚合體。幾丁聚醣是N-乙醯葡萄糖胺和N-葡萄糖胺為結構單元的共聚合體，而N-葡萄糖胺結構單元在聚合體中的含量通常高於 60％。幾丁聚醣可溶解在稀有機酸中，因此提升了幾丁聚醣的利用價值。由於幾丁聚醣良好的生物相容性、無毒性、可生物體內分解（溶菌酶）、價格便宜、生產原料不虞匱乏等優點，因而成為近年來頗受重視的高分子生醫材料，常用在外科線和傷口癒合劑上。
褐藻酸鹽 是帶許多負電荷的多醣類高分子，以鈣鹽或鎂鹽存在於褐藻類植物中。可以利用稀鹼萃取褐藻類後，再用鹽酸、氯化鈣使它沉澱精製而得，分子量約為 240,000。褐藻酸鹽在室溫下可溶於水或鹼性溶液中，配製成黏稠的溶液可以做為醫藥或化妝品的乳化劑或增稠劑。另外，褐藻酸鹽可和二價陽離子如鈣或鎂等形成網狀結構的膠體離子錯化合物，做為包覆動物細胞或藥物的載體。
纖維素及其衍生物 纖維素是構成植物體木質部與其表皮細胞的主要成分，是自然界中最豐富的有機高分子。由於纖維素不易被溶劑溶解，因此必須經過高溫酯化等化學反應後溶製成薄膜。以這些材料做成的薄膜或中空纖維，可應用於血液透析洗腎機中。
理想生醫材料的要件
傳統的生醫材料研發概念，認為適用在人體內的理想生醫材料必須符合以下的條件。
良好的生物相容性 也就是材料本身和人體組織、體液或血液接觸後，發生的一切現象必須符合臨床使用的情況。例如植入的人工血管不會產生血栓；相反地，止血棉反而要立即產生栓塞的現象，以利傷口迅速止血。
惰性 傳統的概念是期望材料和人體的組織、體液或血液接觸後，彼此都不會發生任何變化。然而，在過去三、四十年臨床所累積的經驗發現，由於人體免疫反應和排斥現象，這項期望是不可能實現的。最近幾年取而代之的是「組織工程」的概念，期望植入的材料能促使周遭宿主的細胞遷徙並增生於材料上，隨著材料的慢慢分解和組織的再生來重建病變的組織。如此宿主免疫系統看到的是自己的細胞和組織，而不再有強烈的免疫反應和排斥現象發生。
無毒性 這是很自然的聯想，一個有毒性的材料當然不利於與其接觸的人體組織、體液或血液。
不產生過敏 過敏現象基本上就是材料本身會不斷地引起宿主的免疫反應，使得周遭組織發生紅腫、發膿，甚至潰爛的現象。
不致癌 材料本身可能由於物理刺激或化學或生物的反應，導致宿主周遭組織細胞的突變，進而產生癌化的現象。
適當的機械性質 使用材料的機械性質應與其替代宿主組織所擔任的工作盡可能匹配。
容易獲得且便宜 在經濟的考量上，當然希望所使用的材料是健保制度願意給付也負擔得起的。一項健保制度不願意給付的醫學器材，在醫療市場上是不會有競爭力的。
醫用高分子材料的發展趨勢
醫用高分子材料的發展趨勢可分成 4 方面：生物醫用奈米材料的應用、組織工程材料的開發應用、複合型生醫材料的研發，以及生物材料的表面改質。
生物醫用奈米材料的應用，如用於藥物控制釋放不僅能提高藥效、簡化給藥方式，且降低藥物的毒副作用。其中以標靶治療最具代表性，用於癌症的治療功效顯著。
組織工程的目的在於替換因疾病或外傷而造成功能缺損的身體部分，協助傷口痊癒，增進器官與組織的功能和修復或取代有缺陷、不正常的組織器官等。組織工程常用的高分子材料是脂肪族聚酯、膠原蛋白與多醣類。
複合型生醫材料是透過不同性能材料的組合，達到「截長補短」的效果，是生醫材料新品種開發的有效手段。
除了設計、製備性能優異的新材料外，還可對傳統材料進行表面化學處理、物理改質和生物改性來提高材料的性能。
醫用高分子在醫療器材上的應用愈來愈多，也愈來愈重要。從業界和研發領域的觀點來看，生醫材料很適合臺灣的產業發展，因為生醫材料用途具多樣性，開發風險遠較新藥開發小。
在藥物的開發過程中，對致病機制的了解、標的發現和治療藥物的篩選，無疑需時冗長且研發金額高。而生醫材料是生技領域中類似關鍵零組件概念的產品，它以製造導向為模式，且開發的成果和技術可應用至不同的領域，甚至跨入新興的組織工程領域發展，開拓不同形式的產品線而增加營收。因此，生醫材料的潛在應用市場龐大，值得我國生技產業投入。
