微生物與健康產業：微藻產業
96/07/05
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鄭俊明｜
人宇生技公司
劉清雲｜
臺鹽生技研發中心
微藻屬於真核微生物的一種，在演化過程中出現的很早，它們的祖先很有可能是所有植物的始祖。有的微藻是以單細胞的形式存在，不過有些會聚集成群，有些則形成真正的多細胞生物。好比說海帶，就是由藻類構成的永久性群落。藻類和真菌的細胞外圍也有一層類似植物細胞壁的東西包圍著。微藻的細胞大小介於幾微米到幾百微米之間，一般要在光學顯微鏡下才能一窺全貌。就像細菌一樣，一群構造簡單的藻類遍布在地球上各個有水的角落。
藻類被認為是有益健康的食材，已經有好幾世紀之久。這些食用的藻類包含中國人已經食用幾千年，屬於藍藻菌中念珠藻的髮菜，與非洲的鹹水查德湖畔的佳尼姆人，用來維持強健體魄的「蒂核」（Dihe），也就是藍藻菌中的節旋藻屬和螺旋藻屬曬乾的藻餅。然而，真正人類商業化培養藻類技術的發展，到今天也只不過短短的幾十年而已。
藻類產業對於大部分的國人來說，是一項陌生的生物科技產業，但臺灣在這個產業的發展過程中，也有輝煌的歷史。現在，各國都看好微藻產業是明日之星，臺灣具有獨特的地理位置與綿延的海岸線，可以提供藻類產業很好的發展。如何從過去的產業發展軌跡延伸發展新商機，將有助於這個產業的開發應用。
50年代因為醫學逐漸發達，造成人口快速成長，為了解決衍生出的糧食危機，科學家努力地尋找非傳統蛋白質的替代來源。藻類的高蛋白含量，讓它雀屏中選，成為主要的研究對象之一。另一方面，有系統地從微藻中尋找生物有效成分，尤其是抗生素的研究主題，也正開始萌發呢！
70年代是太空計畫蓬勃發展的時候，美國大力發展如何利用藻類培養做為太空旅行中光合作用氣體交換與排泄物處理的工具。因此，藻類食品也號稱是太空食品。在美國，環境工程專家也把它應用在廢水處理上，並利用廢水處理發酵所產生的甲烷。在石油危機的70年代中，如何利用藻類產生再生能源，也是非常受矚目的課題！
第二次世界大戰後，人口激增再度誘發糧食危機，使得美、英、法、俄等國家加入綠藻的研究行列，而掀起一陣熱潮。當時美國的一名光合作用權威研究者，力邀日本東京大學的植物學家－田宮博（Hiroshi Tamiya）教授加入研究行列。田宮教授採用開放的方式大量培養綠藻，開啟了日本綠藻培植朝向商業化發展的第一扇門。田宮教授在日本德川生物研究所進行「綠藻的大量培植」工作，並隨著日本綠藻研究中心在1957年落成，真正啟動綠藻大量培植程序，微藻商業化大量生產由此開端。
法國國立石油研究所在1967年和墨西哥的一家廠商合作，研究利用製造小蘇打後的廢水生產螺旋藻的可行性。幾年的研究證明，這種半天然的螺旋藻工業化生產方式是可行的。於是在1973年，螺旋藻生產工廠正式建成投產，年產量是150公噸，最高產量可以達到500公噸，成為當時世界上最大的螺旋藻企業。到了80年代，跑道式的生產工程設計大大地提升了螺旋藻的生產效率。直到目前為止，在亞洲就有46家月產噸級的生產工廠。
第3種量產化的藻種是生長在高鹽環境中，富含乙種胡蘿蔔素，屬於綠藻的杜氏藻。這個生產線首先由瑞士的生技公司在1986年投產，隨後美國與以色列的公司也加入生產的行列。
直到1999年，另一種生產技術比較嚴苛，而且富含蝦紅素的藻種—血球藻，由日本的公司設計出自然生態培養系統的生產方法才得以量產。微藻生物產業的發展歷史，到現在雖然只有四十多年，然而它的成長性與多樣性是有目共睹的。今天的微藻工業每年提供超過5千公噸的產量與12.5億美金的產值，也使人不得不注意到這個產業的存在，尤其這個產業的產品都與人類的食物來源及健康非常相關。
高達28～71％的蛋白質含量，使微藻類能成為非傳統蛋白質的來源，幾乎所有的藻類比一般的食物更具有完整的胺基酸組成。每一個藻細胞都能合成所有的胺基酸，因此能提供所有動物，也包含人類，足夠的必需胺基酸。微藻的醣類組成多元，而且豐富，占總細胞乾重的12～57％。這些醣類包含澱粉、葡萄糖、蔗糖與其他的多醣類，而整體的消化率很高。
藻類脂肪的含量可占總細胞乾重的6～22％，主要包含甘油及醣類脂化的飽和與不飽和脂肪酸（12碳到22碳鏈），其中所含的歐米加－3（Ω－3）與歐米加－6（Ω－6）不飽和脂肪酸更是受人矚目。它們在嬰兒腦細胞發育，以及預防關節炎與腦血管硬化的功能性，已經被充分證實。
歐米加－3和歐米加－6不飽和脂肪酸的名稱，來自於它們在化學結構上的第1個烯鍵，位在從離羧基最遠的甲基端算起的第3及第6個碳原子上。此外，富含歐米加－3的藻種更是水產品幼苗的必要成分，也是創造水產養殖重要的關鍵。
微藻富含各種色素，包含葉綠素（0.5～1.0％的乾重）、類胡蘿蔔素（0.1～0.2％的乾重）等，杜氏藻甚至可含高達乾重14％的類胡蘿蔔素。可見微藻具備所有的營養素，也就是說微藻本身就是一種完全的食物。
在國內外，微藻已經以不同的形式商品化，把螺旋藻添加入休閒食品中，像是餅乾、糖果、冰棒、口香糖，甚至也加入麵條中。螺旋藻也被廣泛利用做成營養補充品，除了具有較高的蛋白質含量外，還含有豐富的其他營養，例如水溶性與脂溶性的綜合維生素、硒、鋅、鐵、鈣、鎂、其他各類礦物質、乙種胡蘿蔔素、多元不飽和脂肪酸、過氧化物歧化瓷等，可以使身體攝取均衡且足夠的營養。
螺旋藻有明顯的保健功能性，包含降低膽固醇、降低各種癌症風險、促進腸道乳酸桿菌群的成長、減輕汞與藥物對腎的毒性及前列腺素刺激作用、強化免疫系統的作用、提高鐵的有效利用性和調理貧血症、加速皮膚外傷癒合、抑制病毒等。目前全世界每年的產量超過3千公噸，其中最大的工廠位在中國與印度。
屬於綠藻的小球藻是最早培養的微藻，除了高蛋白的營養成分外，還含有葡聚醣，可以使免疫系統正常化、促進免疫力、預防濾過性病毒，例如傷風感冒。它的抗氧化成分，可以延緩衰老、預防粥狀動脈硬化、有效降低血液中的膽固醇含量和高血壓、以及保持皮膚光澤有彈性。它也富含核酸，可加速修復細胞組織，幫助細胞再生，排除體內積聚的重金屬、有害農藥及環境污染物，抗腫瘤等，因此在保健市場中維持一定的需求。
小球藻因為特有的風味與色澤，也已普遍用在食品添加與食品著色劑上。目前全世界的產能是2千公噸，有七十幾家生產廠商。另一種很有經濟價值的微藻—杜氏藻的細胞中，含有高達14％的乙種胡蘿蔔素，具有很強的抗氧化能力，目前主要用在保健的素材上，全球年產量約有1,200公噸。
微藻除了由人類直接消費外，有大約30％的產能是消耗在水產品與畜牧用途上，其中一半是用在飼料的添加中。在1990年，有1千公噸用在水產品中，當中的62％用在貝類上，21％用在蝦類養殖，其餘的用在魚類的飼養上。微藻的主要用途是當作餌料生物，可以直接由蝦貝類及魚幼苗攝食，或用來培養動物性餌料生物，再間接由水產幼苗食用，以提高幼苗的存活率。
目前，除了小球藻與螺旋藻已經可以大量產業化培養外，其他常用的藻種如扁藻、等鞭金藻、巴夫藻、褐指藻、角毛藻、擬球藻、骨蟲矽藻、海鏈藻等，目前只有少量生產，因此無法穩定供貨，也造成供需的失衡。此外，這一類的微藻需要保存在新鮮狀態，也因此造成產業大規模化培養、收成、儲存與運輸的瓶頸。如果能克服這個問題，每年也會有百億的商機。
微藻類與陸生動植物或微生物有著截然不同的生化與生理特性，因此會產生其他生物無法生產的代謝物，例如不飽和脂肪酸與色素。高等植物或動物最缺乏18碳以上的不飽和脂肪酸的合成酵素，因此必須藉由食物的攝取來滿足生理的需求。魚可以經由食物鏈的累積，從藻類得到長鏈的不飽和脂肪酸，我們再藉由食用魚或補充魚油，攝取足夠的不飽和脂肪酸。
然而，海洋污染與魚產枯竭已經成為世紀問題，擔心吃不到魚，或者因為吃水產品而累積毒素的議題，已被普遍地報導。除此之外，魚油的魚腥味與容易氧化的特性，也限制魚油中不飽和脂肪酸的應用。因為魚油中的不飽和脂肪酸是由食物鏈中的藻類所生產的，所以由微藻直接生產高度不飽和脂肪酸的構想，應該是可行的。
在各種高度不飽和脂肪酸中，最具有保健功能性的成分，像是二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA），美國已有生技公司長期性地投入資金，發展隱甲藻的高密度量化培養。此外，也克服了生產成本的障礙，把二十二碳六烯酸的產品導入經過美國聯邦食品藥物管理局認證許可的嬰兒奶粉配方中，和應用到素食性的不飽和脂肪酸保健食品中。
最近更把應用面推廣到飲料、乳酪、優格等大宗民生消費物品市場，甚至添加到動物飼料中。目前的年產能超過240公噸，產值超過美金兩億元。在2005年，德國也有食品公司利用吾肯氏壺菌所發展的發酵生產線，積極投入這一個方興未艾的市場。
在已知的四百多種類胡蘿蔔素中，只有少數幾種已商品化。屬於乙種胡蘿蔔素的天然色素—蝦紅素已經廣泛應用在各種產品中，例如添加在柳橙汁中，也經常做為水產品與肉類的增色劑。葉黃素、玉米黃素、茄紅素、紅木素等，主要用在保健食品素材上。近年來因為這一類分子的抗氧化特性，也應用在化妝品中。
蝦紅素是生物界中分布最廣泛的一種葉黃素類的色素，存在於水產動物的蝦、蟹、魚和鳥類的羽毛中，呈現橘紅色。它與維生素一樣，動物不能自行合成。有些甲殼類與魚類雖然可以把類胡蘿蔔素轉化成蝦紅素，但仍然無法達到體內的需求量，因此還是必須從食物中攝取。因為需求量很大，所以創造出的產業價值也非常可觀。
大量合成的方法已經由羅氏藥廠在1990年完成開發，並使用在年產百萬噸的鮭魚水產養殖上，每年創造出超過兩億美金的產值。因為尚未完全了解合成蝦紅素特有的鏡像異構物對人體的影響，所以對於把合成蝦紅素應用在食品與保健添加物的用途上尚存疑慮。因此由自然物種中取得蝦紅素，是目前最可行的方法。
自然界中有很多藻類能夠產生蝦紅素，其中以雨生紅球藻中的積聚量最高。在90年代不少廠家投入生產研究，其中以在2000年由日本富士化學工業公司發展出的自然生態培養系統最成功，產出1.5％高含量的產品，價格與規格都符合市場的需求，目前正在國內的保健與化妝保養品市場上流行。
藻膽蛋白一般稱作藻膽色素蛋白，是一群色彩鮮麗具有螢光的水溶性色素。它存在於紅藻、藍藻與隱藻類的葉綠體表面，和第二型光反應系統相連結，主要功能是輔助光合作用，具有很強的螢光能力與較低的等電點（pI 4.5～5.5）。在一般的生理條件下呈負電性，與正常細胞表面的電性相同，而不至於與完整細胞發生非專一性的結合，干擾免疫反應。
因為藻膽色素蛋白的高吸收性與高光子效率，純化的螢光性藻膽色素蛋白已經商業化生產，並應用在螢光性的標誌物上，例如與抗體、蛋白質A、維生素H、卵白素或凝集素做共價結合。它也已經被開發成醫療用的檢驗試劑，價格介於每毫克美金2～25元之間，臺鹽公司曾與臺灣大學合作完成這一項螢光色素的開發。
包括藻紅蛋白、藻藍蛋白與異藻藍蛋白的藻膽蛋白，因為所含的發色團與葉綠素都屬於挽咯環系列，是安全無毒的蛋白質色素，且具有獨特的色澤，尤其是天然色素中少有的透明感，可以做為口香糖、糖果，甜食、冰品、乳製品、粉末軟性飲料等食品、藥品與化妝品的著色劑。藻膽蛋白在某些藻類中含量非常豐富，例如螺旋藻含有豐富的藻藍蛋白，可作為食品與化妝品的添加劑。
另外，紫球藻雖富含紅色的藻紅蛋白，但由於生產成本相對較高，因此它在食品與化妝品的應用上並不若螺旋藻普遍。即使如此，仍有業者對它的發展潛力抱持樂觀的態度。國內就有生技公司利用紫菜絲狀體的組織培養技術克服量化的瓶頸，研發可凸顯藻類色素特性的螢光蛋糕。
微藻也會產生具有生物活性的成分，其中影響人類健康最普遍的物質就是藻毒。和世界其他的地區一樣，臺灣分布最普遍的是微囊藻毒。微囊藻毒是一種環狀胜 化合物，具有很強的肝臟毒性，會造成肝臟的嚴重出血及肝癌的病變。浮游性淡水藍綠藻類的微囊藻、魚腥藻、念珠藻、顫藻、束絲藻等，都會產生微囊藻毒。
另外，原甲藻所產生的黑海綿酸及鰭藻毒，都是造成下痢性貝毒事件的主要成分。目前在包括亞洲的日、韓、歐洲、北美、紐澳等地，被列為貝類上市前的重要檢測項目之一。
近年來因為水域優養化的日益嚴重，上述藻類產生的毒素常有污染水源及有益健康藻類的疑慮。目前許多先進國家已針對這些藻類訂出含毒標準，同時進行例行的檢測。除此之外，因為上述的藻毒都具磷酸酶抑制的功能，目前已被認定是研究細胞生理重要的工具，可應用在新藥的開發上。
可以產生麻痺性貝毒的藻類以甲藻門為主，其中又以亞歷山大屬渦鞭毛藻影響最廣泛，例如亞歷山大細藻、塔瑪藻、鏈狀亞歷山大藻、亞歷山大芳地藻、亞歷山大縱隊藻等。這類藻種也會產生膝溝藻毒素與石房蛤毒素，這一類的毒素也曾經造成臺灣的西施舌中毒事件。
以毒藻分布的地區而言，涵括南北半球及熱帶地區，因此檢測這一類毒素變成水產品例行的檢測工作。因為這一類的毒素屬於鈉離子通道阻斷劑，具有神經麻痺的效果，所以可能被開發成癌症末期的止痛劑或應用在美容用途的除皺劑中。
產生屬於神經性貝毒的短毒素的短裸甲藻，曾經造成美國佛羅里達灣區及墨西哥灣區大量的魚群死亡，因此檢測這一類毒素也是水產品例行的檢測工作之一。
目前只有少數的大型藥廠可生產上述所需的各種純毒標準，除了供應檢測需求之外，這類毒素也提供世界各地相關毒理及生化研究材料所需。因為這一類的化合物無法經由人工合成的方式生產，所以僅能經由純化的方法由毒源生物提取。受限於毒源生物培養及毒素純化的困難，產量很低，在市場上是屬於極高單價的產品，同時會有不定期缺貨的情形。
藻類活性成分的生產門檻，涉及到藻種的篩選及量化培養，雖然這一類藻類的生產只要實驗室的規模即可，但是還必須具有很強的研發能量與嚴謹的生產流程控管，因此具有較高的進入門檻。由新藥開發的歷史經驗可知，毒與藥之間的界定在於用量的多寡，依我們對它應用的了解程度而有所改變。微藻不同於陸生植物與微生物的代謝途徑，其間一定有值得開發的奧祕，有待後續的研究。
以生物技術的發展觀點來看，微藻是最少被開發的一群。目前自然界有幾萬種以上的物種，只有幾千種被收集，也只有幾百種被比較仔細地研究，而能被產業化生產的物種更是屈指可數。
藻類生物科技的發展受限於工業化光反應器的成長效率不彰，目前大部分的培養是露天的生產模式，會受到藻種及培養環境的限制。最近幾年，密閉系統的生產模式已開發完成，運用在小球藻、血球藻及渦鞭毛藻生產不飽和脂肪酸—DHA上。藻類生產系統在未來應還有相當大的發展空間，而藻類在健康產業上的應用也會隨著商機無限。
