河魨毒及麻痺性貝毒：河魨毒的化學及藥理作用
96/11/06
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黃培安｜
行政院農業委員會水產試驗所
黃登福｜
海洋大學食品科學系
河魨毒的化學特性
天然毒素的種類甚多，依來源主要可區分為植物性天然毒、動物性天然毒和微生物天然毒3類。若依化學性質區分，可分成蛋白毒素與化學毒素兩類。河魨毒就是屬於動物性天然毒中化學毒素的一種。這些存在於自然界中的毒素毒性強度不一，因此對於人類的威脅也差異甚大，輕則造成腸胃不適、腹瀉、嘔吐或過敏症狀，重則可能致癌或造成急性死亡。
一般大眾認為食物中「不好的」物質可經由加熱來「殺菌」或「消毒」，以避免食物中毒的發生。但事實上，這個觀念只適用在微生物污染菌或其生成物上，因為這類毒素通常是蛋白質，所以易受加熱或消化酵素的破壞而失去毒性，較能利用人為的方式達到消毒的目的。
河魨毒與蛋白毒素卻截然不同，它是一種對熱較安定的毒素，在攝氏100度加熱30分鐘或攝氏121度加壓加熱15分鐘，雖可使毒性下降20～40％，但並無法完全去除。也就是說，即使在一般製罐過程中的加熱也僅能使毒性減低，仍具危險性。
有關河魨毒性的記載始於1860年代。文獻中主要提及河魨的肉質鮮美，可喻為天下第一美味，日本人甚至認為入口時會造成一點麻麻的肉品更是上選（其實是極輕微的中毒症狀），因此有著「拚死也要吃河魨」的說法。
然而直到1950年，日本學者才進一步分離出結晶的純河魨毒。爾後再經歷了10年的努力，於1964年3個不同的研究小組，在東京舉行的國際天然有機化合物研討會中一同揭開了河魨毒的神祕面紗，提出河魨毒的化學結構，也開啟了河魨毒研究的大門。
河魨毒主要由多個環狀基所組成，此外含有1個胍（guanido）官能基和6個氫氧基，分子式是 C11H17O8N3，分子量319相當小，屬於弱鹽基類毒性物質。它的毒性相當於氰化鈉（NaCN）的1,000倍以上，不溶於水或有機溶劑，但可溶於醋酸水溶液中，且在pH＞7或＜3時較不穩定。
此外另有許多種衍生物，其分子量介於286至320之間，但毒性仍以河魨毒最強。基於上述的特殊化學特性，可以了解河魨毒就如同一顆又嗆又令人害怕的小辣椒，它的熱安定性和低溶解性使得加工過程中的殺菌或水洗步驟都無法把它去除，而成為食品安全上的一大障礙。
河魨毒的中毒機制
18世紀末，庫克船長在一次旅途中第1次見到河魨，便捕撈做為晚餐，在他們吃了相當量的河魨之後，就開始感受到河魨毒的威力。庫克船長在日記中描述如下：「凌晨三、四點，我們的四肢開始無力，同時也失去知覺，彷彿是手腳在受到霜凍之後，又被大火烹烤一樣，慢慢地我們有麻痺現象產生，同時也喪失了觸覺等感受，接著開始嘔吐。」就現今的科學知識可以很清楚地判斷庫克船長確實是河魨毒中毒，而河魨毒的中毒機制主要與阻斷神經訊息傳遞有關。
動物的神經纖維是由神經膜所構成的，而神經膜內擁有可允許鈉和鉀兩種離子通過的通道。當神經靜止不活動時，鈉離子通道便關閉，而鉀離子通道開啟，這時因內外鉀離子濃度差而產生的電壓稱作鉀電位。當神經受刺激而活動時，細胞膜上的鈉離子通道通透性上升，使得胞外鈉離子大量湧入胞內，而產生去極化作用。若去極化達到一定的閾值（threshold），使得膜內電位較膜外為正，就會產生動作電位。反之，當細胞內液的負電性比細胞外液強時，便沒有神經傳導的作用。
鈉離子通道主要由α、β1及β23個次單元組成，α與β1、β2之間以雙硫鍵做為連結，其中α單元是最主要的部分，β單元的存在與否僅會影響鈉離子通道開啟、閉鎖轉換的快慢。α單元是由4個同源區所構成，每區又由6條α螺旋狀穿越細胞膜片段（S1～S6）構成。在穿越細胞膜片段的S5與S6之間，則以「環路」使兩者相連形成通道孔，河魨毒便是結合在這個環路上，造成鈉離子通道的阻塞，導致神經訊息無法傳遞，進而引發一連串的神經性症狀。
也就是說，當河魨毒進入體內後，會先經由血液的運送而阻塞鈉離子通道，導致神經訊息無法傳遞。但是河魨毒與「環路」的結合並非是專一性或永不解離的，兩者之間是靠著許多鍵結力結合在一起的。當鍵結力受到影響或破壞時，河魨毒就會與「環路」分開再度回到血液中，最後經由尿液、糞便、汗液等途徑排出體外，這也就是河魨毒中毒治癒的機制。
從上述的小故事與現今的科學知識相比對，可以清楚地看到幾項河魨毒中毒的關鍵點：
（1）河魨毒中毒的潛伏期一般在3小時內（通常是10～45分鐘），但症狀表現和潛伏期長短都受到進食毒素量多寡的影響。
（2）河魨毒屬於神經毒，因此中毒反應大多是神經性反應，包括輕微頭痛、噁心、嘔吐、麻木或刺痛（包括口、舌和四肢）、頭暈無力、具飄浮感、運動失調、流涎和吞嚥困難。嚴重個案甚至出現呼吸麻痺、低血壓、心跳減慢等現象。
（3）河魨毒中毒後若能存活超過18～24小時就無生命危險，且在體力恢復後並不會留下任何後遺症。由此可以推測庫克船長當時應沒有吃下太多的河魨毒，才能在痊癒之後清楚地把中毒症狀一一記載下來，讓河魨毒的發展史完整地流傳到現在。
河魨毒的藥理作用
隨著對河魨毒化學性質和中毒機制的了解愈來愈深入，發現河魨毒不只是毒，它還可能是一種新型的藥物。過去日本曾嘗試把它開發做為鎮痛、鎮痙和鎮靜劑，在中國大陸也曾做為癌症末期患者的止痛劑。但是難以突破的瓶頸在於用藥劑量，以及個體差異對河魨毒的敏感性差異甚大。
科學家與醫界會興起這樣的想法，是因為長久以來多使用嗎啡做為止痛劑，但是長期使用嗎啡除了會有成癮或抗藥性的疑慮之外，尚有部分副作用，如便祕、噁心、嘔吐、有睡意、頭暈、錯亂、排尿障礙、皮膚發癢、呼吸抑制等。這些副作用通常會造成患者更多的生理不適和精神壓力。
由於河魨毒具有抑制神經傳導的作用，因此在開發醫療應用時也是把焦點放在這個特性上。目前已把河魨毒開發做為「保護神經細胞」的藥物，以應用於腦中風後所造成的局部性缺血，避免引發神經細胞死亡。這是由於腦中風後會有局部缺血現象，使得神經細胞膜上產生重複性的放電，這樣不正常的放電動作是由於鈣離子通道大量湧入鈣離子所造成的，而如此高濃度的鈣離子會使得神經細胞死亡。河魨毒則是一種神經突觸的鈉離子通道阻斷劑，能夠避免或降低局部性缺血所造成的傷害。
在動物模式中，也發現河魨毒是相當好的止痛劑。學者以注射方式給予大鼠河魨毒，發現河魨毒對於受傷所造成的發炎反應、肌肉疼痛和神經性疼痛都能有效地減輕。隨著河魨毒的劑量愈高，減輕疼痛的效果愈佳，且無其他副作用，相較於嗎啡而言是一種溫和性的止痛劑，可應用於不同病症上。
此外，科學家認為河魨毒可能也具有影響基因層面的能力，因為在實驗中發現河魨毒雖然不具抑制癌細胞生長的能力，但能夠抑制前列腺癌的轉移。目前已知前驅蛋白是造成阿茲海默氏症的重要因素之一，而科學家發現若給予小鼠1 μM的河魨毒，便能夠抑制其體內前驅蛋白的合成。若能把它有效應用在靈長類動物上，未來可能發展為阿茲海默症的新型治療藥物之一。
雖然河魨毒應用在醫藥上的可行性仍然需要時間證實，但這種種的可能性仍然令人感到興奮。「毒即是藥、藥即是毒」，很多時候是毒是藥很難有個明確的界定。一項物質若能適量、恰當地使用便可能是藥，反之若不當使用則是毒，河魨毒便是如此。這項觀念在新藥研究的發展方向上，一直對學者們有著啟發與衝擊性的作用，而各種生物體內所含的多樣性特殊天然化學物質，以及這些化學物質在生物體內及生態環境中所扮演的角色，也常令學者們在研究過程中有著諸多的意外與驚喜。
美國聯邦食品藥物管理局（FDA）在2004年核准了全球第1項源自於芋螺毒素的海洋天然藥物prialt，做為罹患癌症、愛滋病等生命末期病人，因施打傳統止痛劑產生成癮、抗藥性等副作用時的最後一線替代性止痛藥品，是目前最新的海洋毒素天然藥物。
在過去20幾年來，河魨毒一直扮演著「毒」的角色，讓民眾避之唯恐不及，也成為食品安全的一大考驗。然而河魨毒的角色隨著科學的進步逐漸轉換成藥物，希望未來有一天河魨毒也能夠跟芋螺毒素一般，正式成為天然藥物之一。
