皮膚深度之旅：光動力療法
95/07/11
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王德華｜
成功大學附設醫院皮膚部
無意間的重大科學發現
弗萊明忘了清洗培養皿，導致青黴菌滋生，殺死了皿上培養的細菌，但弗萊明並沒有把這個現象視為理所當然，反而發現青黴菌中的青黴素可以殺菌。這項發現在第二次世界大戰時，挽救了千千萬萬因傷口感染幾乎身亡的士兵的寶貴生命。
光動力療法的發現也是同樣地充滿傳奇。1897年德國慕尼黑Ludwig-Maximilians大學的一位醫學生奧斯卡．瑞伯（Oscar Rabb）與他的指導老師赫曼．凡．泰品勒（Hermann von Tappeiner）教授，在進行抗瘧疾藥物相關實驗時，利用口ㄚ啶（acridine）染劑對草履蟲進行毒性作用研究。他們發現其中一組實驗，雖然染劑濃度相同，但草履蟲存活的時間卻從原來的15小時降到1個半小時。這位觀察入微的學生從研究紀錄中發現該組實驗進行時天候不佳，有強烈的閃電，因而懷疑光線可能扮演了重要的角色。泰品勒教授就命名這種作用為「光動力作用」（photodynamic action）。
「動力」這個詞主要在強調這個過程中需要氧分子的參與，並與傳統的光化學治療（photochemotherapy）做一區別。在1900年，泰品勒教授發表了第1篇光動力作用論文，隨後數年，這些科學家又嘗試運用其他染料的光動力作用來治療人類腫瘤。雖然有些正面的療效，但大多沒有長期的追蹤報告，而隨著放射線治療法的興起，人們很快便忘記了這種療法。
吸血鬼是紫質症病患嗎
有一種罕見的先天性血液病稱為紫質症－porphyria，porphyria源自於希臘字porphyra，意味著紫色，患者由於在血紅素代謝過程中，紫質相關物質堆積在身體各組織，導致患者的尿液呈微紅色。由於紫質是一種光感物質，感光範圍在可見光波長，因此患者皮膚對光線非常敏感，暴露在光線下，皮膚便會壞死。在反覆的破壞癒合過程中，顏面、四肢會醜陋變形，因此患者必須躲在陰暗處。又因為這種病與血液有關，所以有人懷疑，傳說中的吸血鬼可能是嚴重的紫質症患者。
皮膚科醫師比較可能接觸到各種嚴重的紫質症患者，利用紫質做為感光劑來治病，靈感可能來自這種疾病。皮膚科醫師從事光動力作用的研究始於1905年，當時傑生尼（Jesionek）醫師與泰品勒教授合作，以5％的嗜伊紅染料塗在皮膚腫瘤上，再給予燈光或陽光的照射，以達到一定的療效。
三大元素
光動力作用包含三大元素：感光劑、光與氧。在皮膚科應用上的理想感光劑，必須具備的條件包括純度高、能釋出大量的單價氧、在長波長範圍能吸收足夠的光能、組織的專一性高，以及能夠塗抹使用。早期的紫質類感光劑，在人體內需6～8周才能排出體外，在這期間病人必須避免陽光照射，十分不便，因而應用並不廣泛。
直到1984年，美國羅斯維帕克（Roswell Park）癌症研究中心的道哈迪（Thomas J. Dougherty）教授純化了血紫質的成分，製造成新藥，命名為Photofrin（國內譯為福得靈），才克服這個難題。光動力治療因而得以蓬勃發展。
1993年4月19日加拿大健康保護局通過用福得靈治療復發表淺性膀胱癌，成為世界上第一個由政府批准的光動力治療，揭開了光動力治療的新里程碑。但是這種藥物進入人體後，仍需4～6周才能完全代謝排出體外，在這期間都有皮膚光毒性的副作用，因此遂有第二代感光劑的研發。目前應用最廣的是胺基果糖酸（5-aminolevulinic acid），簡稱ALA。
ALA本身並不是感光劑，而是一種前驅藥物（prodrug），它在人體細胞的粒腺體內會轉換成原紫環IX（protoporphyrin IX），簡稱為PPIX，才成為真正的感光劑。在正常細胞內，PPIX會與亞鐵離子再進一步合成血質（heme）。但腫瘤細胞對PPIX的代謝較差，或對鐵元素的輸送、調節異常，因此腫瘤細胞內的PPIX會堆積，可達10倍之高。在給予適當的光刺激後，便可選擇性地破壞腫瘤細胞。另一方面，由於人體細胞本身就具有ALA、PPIX的代謝途徑，一般給藥後24小時內就已排除，並無長期皮膚光毒性的疑慮。
美國食品藥物管理局在2000年通過應用ALA於皮膚癌的治療。ALA衍生類感光劑，同年也在歐盟國家通過應用於皮膚癌的治療。而針對其他癌症、青春痘等的應用，也已進入臨床試驗。在國內，衛生署於2004年6月通過福得靈的使用許可，正式使用於癌症病患。成功大學醫學院附設醫院皮膚部更早在1999年，申請通過全國第一個以ALA光動治療的人體試驗。
英國Nycomed Amersham公司則發展了另一種感光劑「間－四氫氧苯基二氫葉酚」（temoporfin），商品名是Foscan，並進行全球性人體試驗。原預計治療60位亞洲頭頸部癌症病人，並邀請成大醫院耳鼻喉部加入，可惜最後因一些細節沒有達成共識而宣告放棄。
另一方面，有些感光劑對新生血管的專一性較高，因此可用以治療血管病變，例如老年人眼睛黃斑部血管增生。2002年諾華藥廠（Novartis）生產的維視達（verteporfin，商品名是Visudyne），就已在台灣多個醫學中心進行臨床試驗。而彼岸大陸，光動力治療的研究也如火如荼地展開，預期會有更多不同的感光劑被研發及進入醫療應用。
就是這個光
以適當波長的光照射是光動力療法成功的關鍵，而光的物理性質，決定了治療的深度及效果。目前已發展的大多數感光劑，其吸收波峰都座落在可見光範圍（也就是400奈米至780奈米間）。用光動力療法治療內臟癌症，如食道癌、肺癌、子宮頸癌時，光線必須經由光纖及內視鏡進到體內照射病灶。為了減少病人不適感及副作用，照射的時間愈短愈好，這時高能量單一波長的雷射光便是最佳選擇。
對皮膚癌來說，治療時間長短並不會造成病人太大不適，因而便宜、易於取得的非單一波長可見光光源，便非常合適。
成大醫學院與工學院電機所合作，在1997年製作出全國第一台發光二極體（簡稱LED）的雛型，採用高亮度LED，波長是630 ±40奈米，在皮膚表面上的亮度可達40 毫瓦／平方公分。先在皮膚癌表面給予2％ALA水溶液6小時，待ALA代謝成PPIX後，再給予能量為120 焦耳／平方公分的照射，可以有效殺死癌細胞。目前工業技術研究院生醫中心和台大醫學院光電生物醫學研究中心合作，正在研發更高效率的LED光源，也有不錯的進展。
殺菌研究與國際同步
由於光動力療法是利用活性氧自由基及單價氧來獵殺細胞，與傳統的抗生素殺菌原理不同，近年來已有科學家運用光動力療法來殺菌，甚至用以治療有抗藥性的細菌。然而大多數的實驗是在體外進行，對於生體內的實驗，經驗仍相當有限。在國科會及國家衛生研究院贊助下，成大醫學院與奇美醫院感染科合作，進行了光動力的殺菌研究。
在小鼠實驗中，發現接受致死劑量的創傷弧菌感染的小鼠，在接受光動力治療後，至少有一半可以存活。可見光動力的效應，除了可有效殺死弧菌外，還能降低細菌的毒性。這項研究開啟了抵抗細菌的另一扇大門。
光動力療法也可美容嗎
早在1987年，柏林的曼佛特（H. Meffert）醫師就提出以可見光照射來治療青春痘。3年後，他又提出以波長在400至420奈米之間的高能量藍光治療青春痘。他發現青春痘的致病菌能產生紫質，經由藍光照射，便能誘發光動力作用，殺死病菌。這是最早利用光動力原理來達到美容效果的文獻報告，但是並沒有引起太大的注意，直到10年後，才引起一陣轟動。現在除了利用藍光殺菌外，也可以先塗上ALA後，再以紅光照射，以達到更深層的治療效果。
最近又發現，以黃光（波長570奈米附近）或紅光（波長630奈米附近）在皮膚上照射，能夠誘發表皮細胞分泌細胞激素，甚至影響真皮內的纖維母細胞。這二者的交互作用可以影響真皮內膠原纖維的重組，進而達到皮膚年輕化的目標。目前這些治療在國內外頗為風行。
優點與限制
傳統的治療有其後遺症，例如臉部手術後可能會留下醜陋的疤痕，手指手術後留下的疤痕可能會造成功能上的障礙，子宮頸癌手術後的疤痕可能會造成不孕，膀胱癌手術可能會造成尿存量減少，肺癌手術可能會造成肺功能減少等等。由於感光劑對腫瘤的選擇性高，而照光範圍也可以限定在腫瘤上，對正常組織的傷害很小，因此光動力治療可以說具有雙重的保險，安全性非常高，治療後幾乎沒有疤痕。這項優點對於一些特殊部位的病灶尤其重要。
光動力療法的限制主要來自光的物理性質，因為可見光的穿透力有限，無法穿透太大的腫瘤。解決的方法之一是先把大腫瘤用手術切除突出於皮表的部分後，再施予光動力療法。另一方法就是把光纖插入腫瘤內，讓光能直接照射在病灶內。這些方法都有不錯的臨床療效。光纖能到達的內臟病灶，如食道、胃、大腸、膀胱、子宮等癌症，都可用光纖來照射，而對內視鏡無法到達的病變，也有醫師直接經由皮膚穿刺，把光纖送到深部以進行治療。
想像力的重要
遠從古埃及人利用光與植物治療皮膚病，經愛迪生發明電燈泡照亮了黑夜，以至今天各種新穎光源如雷射、LED、光纖等的發明，人類對光的運用愈來愈多樣化。從最早的偶然發現，到今天的廣泛應用於治療癌症與非癌症疾病，雖然看似有它的限制，但其實科學唯一的限制僅是「想像力」。
若當初奧斯卡．瑞伯沒有觀察並想像到閃電會造成光動力效應，這種治療方法可能會晚上100年，正印證愛因斯坦所說：「想像力比知識更重要。」成大醫學院創院院長黃崑巖教授也曾說過：「台灣學生最缺乏的就是想像力。」希望我們的下一代，能從瑞伯的故事得到啟發，多多培養自己的觀察力與想像力，才能承先啟後，成為一個科學人。
註：感謝國家衛生研究院、國科會及成功大學醫學院對本文內部分研究計畫的贊助。
