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藍色珍寶：養殖型海洋生物的藥用資源

101/11/12 22007

陳永軒｜國立海洋生物博物館企劃研究組

許志宏｜中山大學海洋生物科技暨資源學系

宋秉鈞｜東華大學海洋生物科技研究所

21世紀的人類仍受癌症、新型急性病毒、心腦血管病變等重大疾病的威脅和困擾，亟需更有效的藥物來治療。從生物體中尋找有用化學物質當做藥劑使用，是以前科學家就在努力的目標，例如目前醫藥界較常用的150種處方藥中，就有57％的藥物源自於天然化合物，而其中屬於抗癌和抗傳染性疾病用藥的比率超過60％。

很多海洋生物在長期的進化過程中，為適應高鹽、高壓、缺氧等艱難而苛刻的環境，以利其生存和競爭，使得所含有的二次代謝物質常在結構上有相當程度的奇特性，且常和陸源性的天然化合物有所差異，於是許多學者便把尋找新藥的目標逐漸轉移至海洋。

依據美國國家癌症研究中心的統計資料，海洋動物是在目前臨床試驗的篩選過程中，表現出具有顯著細胞毒性比率最高的測試物種（共分為海洋動物、海洋植物、陸生動物、陸生植物及微生物五大測試物種）。在這些海洋動物中，又以屬於無脊椎動物的苔蘚蟲、海綿、尾索動物的海鞘和刺絲胞動物（腔腸動物）中所含有的天然化合物最有潛力。

以海洋抗癌藥物的發展為例，目前從海洋苔蘚蟲中所獲得的bryostatin 1和海綿中所獲得的halichondrins 系列化合物，已進入前臨床試驗的準備階段。而從海鞘中所獲得的ecteinascidin 743 二個化合物，都已完成了第二階段的臨床試驗（phase II），目前正進行第三階段的臨床試驗（phase III）。這些海洋藥物都可能成為實際應用的天然抗癌藥物。

但上述的天然抗癌藥物都有藥源供給的問題，科學家曾試著利用全化學合成途徑，來生產這些藥物供商業使用，結果並不成功。並不是所有化合物都可以大量全化學合成，由於這些化合物的分子結構複雜，或需要專一的立體構形，甚至兩者要兼顧而造成合成上很大的限制。若利用生物發酵技術來生產呢？研究發現從經濟和商業化的考慮上仍無法達到生產的目標。唯有採集自然資源和海水養殖是可能的兩種選擇，然而前者會對海洋生物資源和生態造成衝擊，因此後者是目前擴大海洋藥物來源的主要途徑。

本文就針對苔蘚蟲、海綿、海鞘的繁養殖現況，還有另一個台灣具繁養殖潛力的藥用海洋生物—刺絲胞動物珊瑚—的研究發展，為您一一道來。

苔蘚蟲

從苔蘚蟲中分離出的bryostatin 1，對白血病、乳腺癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巢癌和淋巴癌都有明顯的療效。美國國家癌症研究中心啟動了苔蘚蟲養殖的可行性探索，曾試著在實驗室養殖槽中進行養殖試驗。為了滿足不斷成長的苔蘚蟲種群的攝食需要，浮游植物的培養成了苔蘚蟲養殖的主要工作。

儘管把人工餌料混合到浮游植物中以降低浮游植物的培養壓力，但6～8個月後，還是不能滿足苔蘚蟲正常生長的需求。在收穫期，培養槽中的苔蘚蟲族群沒有健康的外觀和自然的顏色，且只含有相當少的bryostatin 1（2～14 μg/g乾重，而野生族群平均是13～15 μg/g乾重）。

由於實驗室養殖的結果不理想，於是又設計了在海洋中養殖苔蘚蟲的系統。在實驗室孵化槽中經過3～4週的預培養後，把聚滿的苔蘚蟲轉移到海中的模型內，開始大量繁殖。四個半月後的結果令人高興，獲得的生物量超過預期的目標（平均生物密度是溼重2.88 kg/m²），而bryostatin 1的含量是3～14 μg/g乾重，相當於野生族群的一般水準。這實驗顯示，在海洋自然環境中進行大規模商業化的苔蘚蟲養殖以獲取化合物bryostatin 1，基本上是可行的。

海綿

從海綿中所獲得的halichondrin化合物，可用來治療晚期乳腺癌。紐西蘭海洋與大氣國家研究所和美國國家癌症研究中心一直在進行海綿的養殖。Lissodendoryx sp.是一種產在紐西蘭的深海海綿，這種海綿也含有halichondrin。由於halichondrin的需求量級是公克，甚至是公斤，而不是毫克，因此透過養殖方式獲取大量的halichondrin，必須考慮到這一點。早期研究表明，小規模的養殖試驗非常成功，海綿能持續產生一定量的halichondrin。

1997年，啟動了模擬商業生產條件的養殖計畫，嘗試了一系列的培養方式。結果發現海洋網袋養殖的海綿生長情況最好，這種養殖方式也可進行機械化的操作，易於構建大規模的養殖系統。這些早期的研究首次檢驗了海綿代謝產物商業生產的可能性，證明了海綿養殖獲得藥源也是可靠的選擇之一。

海鞘

Ecteinascidin 743化合物的族群是另一類進入第二階段臨床試驗的優秀藥物，這類化合物取自加勒比海海鞘，用於治療肺癌和皮膚癌，並可用於綜合治療乳腺癌和淋巴系統腫瘤。在美國佛羅里達暗礁進行的養殖研究顯示，在可控制環境的養殖槽中和海洋中，確實可進行海鞘E. turbinata的養殖。第一步採集受精的野生親本，待排卵孵化成幼蟲後，把海鞘幼蟲（約五萬多個）轉移到孵化室的養殖槽中，再以不同的支撐材料固定，然後在實驗室和海洋中繁殖。

在實驗室和海洋中，海鞘幼蟲能夠固定在各種材料上，並繁殖含有ecteinascidin 743化合物的族群，兩種方式的養殖都獲得了成功。儘管在養殖槽中海鞘的成熟期更長，但產量高，表示這方法也是擴大生產的可行選擇。分別對實驗室和海洋中培養的海鞘進行分析，發現ecteinascidin 743的含量及樣品間的差異和野生樣品相似。

珊瑚

台灣海域珊瑚礁生態系生長發達，物種繁多，非常適合針對珊瑚所產生的二次代謝物做進一步的研究，也是台灣海洋天然藥物發展的一大契機。可以運用台灣豐富的水產養殖經驗，選擇具有藥物開發潛力的珍貴且稀有的物種設法大量養殖，並從中萃取有用的活性天然藥物。如此不只可提供質、量都佳且可穩定供應的海洋生物，並可降低大量開發對海洋生物資源和生態所造成的衝擊。

國立海洋生物博物館（海生館）在具有醫藥開發價值的珊瑚養殖上已有成果，以星珊瑚的研究為例，從野生型星珊瑚中發現具有神經安定和抗發炎活性的雙萜類化合物ExB（已獲國科會生技製藥國家型計畫補助進行臨床前試驗）。不過這化合物因結構複雜而難以用合成的方式大量獲得，但星珊瑚在養殖槽中可大量生成（每公斤星珊瑚可獲得約5～10 g ExB），因此以人工方式在海生館繁殖。

珊瑚養殖在海水缸（0.6公噸）中，以瓷磚做為附著的基底，並用輪蟲和豐年蝦為動物餌料。為了估計生長速度，一個月測量一次珊瑚的溼重量，持續8個月。根據初步的結果，不同區塊間珊瑚的重量成長率每個月平均在1.0～6.8％之間。

海洋生物是海洋藥物研究和開發的基礎，其所含先導化合物可通過化學結構修飾或人工半合成、全合成等途徑，研發成高效、低毒的海洋生物藥物。目前，海洋生物的來源和量產是藥物研發的兩個重要限制性因素，所以一方面，科學家需要發現和認識更多的藥源海洋生物；另一方面，需要從研究、開發、生產等方面保障藥用生物的供應。

海洋面積廣泛，且棲息著種類豐富的生物物種，加上生長環境特殊，因此有很大機會成為新一代藥物的來源。近40年來的研究顯示，海洋微生物、海藻、軟珊瑚、海綿、海鞘、苔蘚動物等都可能含有活性的天然化合物，各國也已經積極進行大規模的海洋生物活性篩選，期望能更有效地找到有用的海洋天然藥物。

許多種海洋藥用生物已養殖成功，有的已實現了大面積的人工生產和工業化生產，改變了完全依附於自然資源的限制。這些關鍵性的突破，將帶動藥用海洋生物產業未來的發展。

資料來源

《科學發展》2012年11月，479期，30 ~ 35頁

海鞘(1) 珊瑚(41) 苔蘚蟲(1) 海綿(10) 抗癌藥物(6)

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