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制約性免疫反應

98/02/06 15066

郭朝禎｜《科學發展》特約文字編輯

情境的再現

也許是醉人的旋律，或者是茉莉的花香，掀起你心中早已沉澱的溫柔，讓你想起在過往時空裡足跡曾親吻過的小徑，一彎彎的真情，甚至是那段抨然心動的甜蜜，在你心中千迴百轉、餘波盪漾。剎那間，這股難以捉摸的情感，彷彿是千年的等待。你甚至希望「血腦障壁」瞬間成為銅牆鐵壁，緊緊地鎖住這千載難逢的一刻，讓它在你心中多逗留一會兒。

這是因為當時的情境，隨著感覺的聯結而凝聚在一起，放在你心裡一個陽光照不進的角落。你會以為它已經氣息裊裊，甚至認為它已經枯萎了。但是，當相似的情境再度降臨，觸動了你那根敏感的心弦時，不知不覺地，你乘著音符的節奏，著迷在一息溫馨的氣味中。在這個時候，那曾經消逝的感動依然魅力不減，在你的泱泱心園中風華再現。這不僅是「原味覺醒」，也是一種本能性學習後的反應。在日常生活中，我們不知不覺地就被這樣子的學習給制約了。

制約性反應的起源

制約性反應（conditioned response）是由俄國的生理學家巴夫洛夫（Ivan Petrovich Pavlov, 1849 ~ 1936）在 1904 年提出的，目的是探討學習、記憶與情境反應之間的關聯性。巴夫洛夫以研究心臟搏動、神經生理、大腦功能與消化系統聞名於世，是 1904 年諾貝爾醫學獎的得主。他苦心鑽研制約性反應，確立了行為反射的機制，且對於學習、記憶跟生理反應的聯繫，提供了一個良好的研究模式。

當他在研究動物的消化液分泌反應時，發現他的實驗動物——狗，除了對食物的刺激會分泌唾液以外，一些與食物共同出現的刺激元，像是裝食物的盤子，餵食人員的身影，實驗場所的開門聲，也會使牠產生唾液分泌的反應。為了了解這樣的機制與其中的奧妙，他依據這個結果設計下列的實驗進行更深入的探討。

首先，他在餵食前先以鈴聲提示，之後再給狗食物，牠便會流口水。但是當鈴聲與食物配對出現多次以後，雖然僅僅出現鈴聲而不餵食，也能引起狗的唾液分泌反應。

根據這樣的現象，巴夫洛夫認為，由於食物本身就有誘導唾液分泌的功能，可以視作是一種非制約性刺激元，引發的唾液分泌反應是非制約性反應（unconditioned response）。鈴聲本身不會刺激唾液的分泌，必須與食物配對多次以後，才能獨自地誘發唾液分泌的反應。因此，鈴聲可以視作是一種制約性刺激元，鈴聲引起的反應則稱作制約性反應。

學習與記憶

制約性反應必須仰賴學習及記憶的形成，才能把兩種完全沒有關係的經驗結合在一起。這類的學習可以充分地顯示不同刺激元之間的關聯性，以及這一個關聯引發的慣性生理反應。

學習的定義指的是「新的歷程使行為漸漸發生改變，而建立了新的行為。」經過學習的過程，生物體才能把各式各樣的訊息變成記憶。也就是說，記憶的產生是由學習的過程而來的，並且建立在過去學習的經驗上。學習包括訊息的貯存，以及在個體所處的情境下，能回憶或喚起這些訊息，並對當下的狀況做出適當的反應。

制約性反應的應用

在制約性的訓練過程中，可以分成兩個階段。第一階段必須先給予實驗動物一種制約性刺激元，也就是一種感官性的刺激，但是本身無法引起預期的反應，例如前面提起的鈴聲。之後，隨即給予一種非制約性刺激元，它是一種非感官性的刺激元，本身有能力引起預期的反應，像是食物。在這個時候，制約性刺激元／非制約性刺激元的前後相關性，與動物體內所引發的生理反應，有了第一階段的初步聯繫。這一個聯繫在動物腦中會形成短暫的記憶，也就是記憶形成階段。

第二階段則是在間隔數日後，再給予原來的實驗動物制約性刺激元，來進一步刺激實驗動物。動物腦中的記憶便會被喚起，進而產生相同的生理反應，也就是記憶喚起階段。因此，制約反應並不僅限於巴夫洛夫研究的唾液反應，它可以是各種的生理反應。

制約反應牽涉到的是利用學習與記憶喚起的方式，以制約性刺激元取代非制約性刺激元的使用，並且能同樣達到非制約性刺激元引發的生理反應的期望值。因此，在實驗或環境中，可以設計不同種類的非制約性刺激元，並搭配適當的制約性刺激元，便可以達到預期的非制約性反應。例如，在制約性刺激元的利用上，可以是聲音的聽覺刺激，氣味的嗅覺刺激，或影像的視覺刺激。

視實驗的需要，非制約性刺激元有各種不同的變化，因此在選擇上就有較大的彈性空間。它可以是引發興奮、痛苦，或增強免疫反應的藥物，也可以是引發渴望反應的食物，或者是引發恐懼反應的人為動作或天然災害。

在充滿天敵的自然環境中，野生動物對於制約性恐懼反應的學習效果尤其明顯。因為在逃脫生死存亡的關卡後，環境中的個別刺激，例如攻擊者的樣子、聲音、氣味會融合成一個情境，這一個情境與被獵殺的壓力會形成一種恐懼的經驗。當下次再身歷其境時，這些相關的線索會使動物產生危機意識與預備動作，以應付曾經遇過且即將來臨的危險，並利用這樣的經驗逃過一劫。反之，如果不能受一次教訓學一次乖，一旦面臨「餓虎撲羊」的生死存亡時，就只能乖乖地束手就擒。

在生物藥學的研究上，如果選擇治療藥物當非制約性刺激元，這時候制約反應的目的，往往是要減少藥物的投予次數，進而降低藥物代謝對身體產生的副作用，但仍然維持治療的有效性。也就是說，只要制約性刺激元與非制約性刺激元配對成功，並建立起反應關聯性，日後即使在制約性刺激元的單獨存在下，也能誘導出相同的強度，以及與原先非制約性刺激元產生的相同反應。

制約性免疫反應的意義

制約性反應的應用範圍極廣，許多免疫反應在藥物的輔助下，也可以經由制約性訓練的方式予以調控。制約性反應本身須仰賴學習記憶的形成，而神經系統與學習、記憶及認知的形成有密切的關聯，並且對免疫細胞具有調控的能力。早期的研究也證明神經細胞的軸突能延伸到免疫系統，而免疫細胞也會存在於中樞神經系統內。因此，制約性免疫反應的研究模式，除了用來做為探討學習與記憶的研究工具外，也常用在研究中樞神經系統與免疫系統的互相調控機轉上。

從過去的研究中得知，免疫細胞中的毒殺性Ｔ淋巴細胞與自然殺手細胞的活性，確實可以經由制約性的訓練而增強，並且具有毒殺淋巴癌細胞的能力。而且，這種訓練僅需要一次的制約性刺激元∕非制約性刺激元的配對便可以完成。但是，毒殺性Ｔ淋巴細胞與自然殺手細胞活性的提升，卻有著大不相同的意義。

毒殺性Ｔ淋巴細胞具有抗原特異性的T細胞接受器，以及組織相容性的抗原限制，它的毒殺作用需要抗原之前刺激來誘導，或者必須有抗原呈現細胞的輔助才可以進行。這樣的過程使得毒殺性Ｔ淋巴細胞的活化過程比較慢，但是在對抗病毒、感染細胞或腫瘤細胞的免疫反應上，具有較高的專一性。

相對地，自然殺手細胞的活化就不必如此大費周章。在生物體剛剛受到感染時，它便可以快速地緊急動員。也因為如此，它就成為對抗病毒、腫瘤細胞的第一道防線。因此，在免疫反應的初期，往往需要仰賴較不具專一性的自然殺手細胞的活性保護，立即做快速的初步防禦。

雖然自然殺手細胞活性的活化過程沒有記憶細胞的生成，不會因再次的感染而增強它們對該抗原的抗性，但是它們毒殺標的細胞的致死機轉，和毒殺性Ｔ淋巴細胞的機轉頗為相似。穿孔素（perforin）與顆粒溶解（granzyme）正是兩者共有的攻擊武器。

在防禦病毒的感染和對付癌細胞時，這兩種細胞會製造並釋放穿孔素，使標的細胞產生孔洞，同時釋出顆粒溶解進入標的細胞中，最終導致標的細胞步入自戕的結局。此外，自然殺手細胞上具有免疫球蛋白Ｇ這類抗體的 γ－免疫球蛋白接受器，因此它也可以經由免疫球蛋白Ｇ的抗體依賴型細胞的媒介毒性作用，直接接近標的細胞進行毒殺。

研究結果也顯示，比較容易受到水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒或皰疹病毒感染的病人，他們體內相當缺乏自然殺手細胞。因此，對於這一類疾病的治療來說，如果能以制約性訓練來增強自然殺手細胞的活性，在第一道防線上直接捍衛病原菌的入侵，便能降低組織及器官所受到的傷害。

制約性自然殺手細胞活性反應

在制約性自然殺手細胞的訓練過程中，樟腦的氣味通常被用作制約性刺激元，而聚肌苷酸—聚胞苷酸則用來當作非制約性刺激元。其中，聚肌苷酸—聚胞苷酸是人工合成的雙股核醣核酸（RNA），它會誘發自然殺手細胞的活性。這個活性會在注射聚肌苷酸—聚胞苷酸的 24 小時後達到最高峰，之後會隨時間增加而遞減。

在實驗的第１天，先讓老鼠暴露在樟腦氣味下 1 個小時，隨即注射聚肌苷酸—聚胞苷酸。第３天，再以樟腦氣味刺激老鼠 1 小時，但不給予聚肌苷酸—聚胞苷酸。經過這一個制約訓練的老鼠的記憶會被喚起，體內原已降低的自然殺手細胞活性也會因此而再次增強。而且這個活性不僅高於未經制約訓練的老鼠，還可以有效地抑制老鼠體內腫瘤細胞的生長。

由上述的研究發現，制約性自然殺手細胞活性反應需要中樞神經系統的參與及調控。這一個調控的路徑可以區分成輸入及輸出兩者。參與輸入途徑的調控因子在制約性聯繫階段，即記憶的形成過程中，扮演重要的角色，輸出途徑的調控因子則與記憶的喚起相關。因此，兩個路徑的相關因子是制約性自然殺手細胞活性反應的必要條件。

在記憶形成的階段，免疫系統釋放的 β－干擾素把制約性刺激元／非制約性刺激元的前後相關性，與動物體內所引發的自然殺手細胞的增強反應，在中樞神經系統中建立聯繫，進而在動物腦中形成短暫的記憶。在喚起階段，類鴉片系統、下視丘－腦下腺－腎上腺皮質軸系、兒茶酚氨、麩胺酸及乙醯膽鹼系統都會被活化，導致自然殺手細胞的活性增強。

這樣的現象更顯示出在制約性自然殺手細胞的活性反應裡，並非只由單一的神經元及單一的神經傳導素來處理所有的訊息，而是由彼此間銜接的神經系統做聯繫，使訊息的溝通更有效率，快速媒介出所期望的生理反應。因此，在腦中不見得可以找到某一個特定區域掌管所有的學習。往往是不同的神經結構或神經系統在不同的區域活化，以操控不同的學習過程。

例如，在制約性味覺厭惡反應的過程中，阿控搏核處的乙醯膽鹼濃度的增加，對動物停止攝食的行為具有調控功能。另外，在制約性恐懼反應裡，杏仁核中的側核是以聽力刺激做為制約性刺激元輸入的地方，而中央核是引發恐懼行為出現的介面，兩者的活化是達成壓力反應的必要區域。由此可見，追蹤不同神經傳導素的活化，以及相關神經區域的參與，更有助於了解不同模式的制約反應機制。

因此，制約性自然殺手細胞活性反應的意義，不但顯示出中樞神經系統與免疫系統能互相影響，兩系統間能透過細胞激素與神經傳導素，以及所屬的專一性受體分子來進行調控。甚至，免疫系統也能經由學習、記憶的方式來提升活性。由於自然殺手細胞的活性在生物體的抗癌、抗病毒及抗菌功能上，扮演著重要的角色。因此，如果能以制約性訓練的方式，對它們的活性做長期而有效的調控，也就能降低我們對提升自然殺手細胞活性藥物的依賴，並且在臨床醫學發展上提供免疫性治療的參考依據。

制約性調控免疫功能的最終目的，在於能夠更有效地對抗外來病原或癌細胞的生長，同時取代傳統的純粹化學治療或放射性治療的功能。然而，因為所使用的樟腦氣味具有刺激性，且味道並不能被大多數人接受，因此尋找合適的制約性刺激元，也是一個重要的工作。

在現代的醫學科技裡，除了講求藥效外，也注重心情的舒適及愉悅。因此，未來可以對制約的配對條件做適當的修飾，重新選擇更適當的制約性刺激元做為聚肌苷酸－聚胞苷酸（非制約性刺激元）配對的考量，例如咖啡、薰衣草、迷迭香、天竹葵、玫瑰等香味，或者改以聽覺刺激，例如以大悲咒、搖滾樂、舞曲當作制約性刺激元。以這個學習記憶模式來調控免疫系統，並達到心理生理平衡的境界。

深度閱讀

邵郊（民 82）生理心理學，頁435-445，五南圖書出版有限公司，台北市。
郭朝禎（民 90）膽鹼性神經系統在制約性自然殺手細胞反應所扮演的角色，國立中興大學生物科技學研究所碩士論文。
Thompson, R.F. (1986) The neurobiology of learning and memory. Science, 233, 941-947。
Abrams, T.W. and E.R. Kandel (1988) Is contiguity detection in classical conditioning a system or a cellular property? Learning in Aplysia suggests a possible molecular site. Trends in Neurosciences, 11, 128-135。

資料來源

《科學發展》2009年2月，434期，50 ~ 55頁

天敵(18) 放射治療(3)

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