大腦中的導航裝置
104/08/04
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白明奇｜
成功大學老年學研究所副教授
桂冠得主
去（2014）年諾貝爾生理與醫學獎頒給了英國科學家約翰‧歐基輔（John O'Keefe）及挪威科學家夫婦梅伊—布里特‧穆瑟（May-Britt Moser）與愛德華‧穆瑟（Edvard Moser），因為他們發現大腦內特殊的細胞，有助於了解高等動物大腦內的導航系統。
歐基輔擁有英國與美國兩國籍，1939年出生於紐約，1967年從加拿大馬基爾大學（McGill University）取得生理心理學博士學位後，到倫敦大學學院（University College London）接受博士後研究訓練，從此就一直留在這所大學。歐基輔於1987年升任認知神經科學教授，目前是倫敦大學學院Sainsbury Wellcome神經迴路與行為中心主任。
梅伊 ─ 布里特‧穆瑟1963年生於挪威的小鎮佛司那沃格（Fosnavåg），她與後來成為丈夫且分享桂冠的愛德華一起在奧斯陸大學（Oslo University）攻讀心理學，並在1995年取得神經生理學博士學位。在愛丁堡大學從事博士後研究後，又到倫敦大學學院擔任訪問科學家，1996年回到特隆赫姆（Trondheim）的挪威科技大學，並在2000年升任神經科學教授，目前擔任特隆赫姆神經計算中心主任。
愛德華‧穆瑟1962年生於挪威的奧勒松（Ålesund），於1995年取得奧斯陸大學神經生理學博士學位。他與夫人梅伊 ─ 布里特同樣在愛丁堡大學從事博士後研究，後來到倫敦大學學院歐基輔的實驗室擔任訪問科學家。1996年，他回到位於特隆赫姆的挪威科技大學，並在1998年升任教授，目前是卡威（Kalvi）系統神經科學研究所所長。
故事的起源
1948年，美國加州大學實驗心理學家愛德華‧投爾曼（Edward Tolman）在連續觀察動物的行為後，提出認知地圖的概念，意指在一個環境中自由活動一段時間之後，這動物的腦內會對這個環境的外形、擺設逐漸形成一種類似地圖的表徵。
投爾曼做了許多饒富創意的實驗，最具代表性的是老鼠的認知研究。老鼠經過多次訓練使其在離開出發點後，能很快地找到目標，並取得食物。測試開始時，實驗者會堵住原來的通道，老鼠便被迫退回圓形區，試看牠會朝哪個方向去？結果最多的可能出現在原來目標的位置。這代表老鼠的行為模式應是大約知道目標的位置，而非僅憑單純的刺激 ─ 反射。
於是，當時的科學家都預測在動物腦中或許有個部位，甚至是一群神經細胞，負責認知地圖的任務。
位置細胞
23年後，歐基輔與約翰‧朵司差夫思基（John Dostrovsky）果然在老鼠的腦中發現了位置細胞（place cells）。當老鼠在一個特定且有邊界的空間中，總有一群位置細胞會被活化，單一位置細胞表徵的區域稱為位置場域。
第一批被發現的位置細胞位於海馬迴背側，一個稱為cornus ammonis 1（CA 1）的腦區，位置細胞是構成海馬迴最主要的細胞，這一指標性的研究論文發表於1971年。幾年後，利用位置細胞的概念，理查‧莫利士（Richard Morris）發明了水迷津，成為許多行為心理學研究的派典（paradigm），更促成了數量驚人的海馬迴與空間記憶能力的研究。
動物如何知道當下是身在何處呢？這可能要從出發點或上一個所在的地方開始，並逐步整合剛剛所走過的距離及方向，才能對最近一次的移動形成記憶進而定位。歐基輔的研究證實了原來的臆測絕非空想，後來的科學家持續研究位置細胞，確認了位置細胞更多的角色與功能，也發現它能夠量測距離。不僅如此，經過持續的研究，歐基輔還發現改變實驗環境的擺設與景象之後，動物能夠重新學習，再度形成新的地圖，並且穩定地持續一段時間。
換言之，一群位置細胞表徵一個環境，到了另一個環境，則換成另一群位置細胞來完成。這種由同一個神經細胞在不同環境扮演不同角色，並靠著不同組合以形成空間記憶的講法，後來被延伸並用以解釋記憶，構成了記憶的三大理論之一，即認知地圖理論。
記錄單一神經細胞活性的技術並非歐基輔所創，首次用這技術研究大腦功能的人也不是他，但歐基輔是第一個讓動物在接近自然界的情況下移動，並結合這技術的科學家。這樣的巧思才得以讓歐基輔觀察到動物對環境形成表徵的奇特現象。
網格細胞
來自挪威的穆瑟夫婦，先生精於數學運算，夫人則負責實驗設計。他們從奧斯陸安徒生（Per Andersen）的實驗室取得博士學位後，先後來到理查．莫利士位於愛丁堡的實驗室與歐基輔位於倫敦的實驗室，他們對一個問題深感興趣：「海馬迴之外的活動有沒有可能讓位置細胞活化？」
在大腦內，緊臨海馬迴最重要的腦區就是內嗅鼻皮質（entorhinal cortex），它就像海馬迴的門房或出入管制站，可把傳自遠方腦區的訊號接力送到CA 1，也就是歐基輔發現位置細胞的所在。2002年，穆瑟夫婦切斷這個連結，卻發現位置細胞的活性依然如故。2004年，他們發現在內嗅鼻皮質也有類似位置細胞功能的神經細胞，然而這不稀奇，因為早已有人報告這一發現，但是隔年他們發表的論文卻是驚人的。
過去科學家用這個技術研究動物行為時，多在狹隘的實驗空間，穆瑟夫婦卻用更大的空間讓老鼠自由移動，結果發現了另外一群特點非常神奇的細胞。起初他們的研究團隊還以為是錯誤的訊號，經過反覆的驗證，終於認定在動物的腦中確實有類似衛星導航的裝置。
這種後來被稱為網格細胞（grid cells）的神經元有一種特性，它就像一個特定的空間被劃上很多綿密、一如蜂窩的六角形框格，當動物進入六角框格的任一個結點，就活化同一個網格細胞。網格的結構很複雜，用不同的方向、間距與向度編織成精密的導航系統，因此，當動物在一個特定的環境裡自由活動時，只要幾個網格細胞就能夠精準地定義這個空間，即使沒有明顯的地標做為視覺索引，一樣辦得到。
一如當年投爾曼預測位置細胞的存在，早在2000年，歐基輔團隊經由學說模式就推定應該有網格細胞的存在。
不同的內嗅鼻皮質次區的網格細胞的網格分野距離大小各異，決定網格細胞活化的外來刺激也非僅僅單純轉化運動與感覺的神經訊息。後來發現，同一個內側內嗅鼻皮質細胞在小環境表現如位置細胞，但在稍大的環境中則如同網格細胞。
穆瑟夫婦後來認定網格細胞能夠完整執行功能還有賴其他兩種細胞的協助，一個是首先由詹姆士‧朗克（James Ranck, Jr）於1985年提出，後來由傑佛瑞‧陶比（Jeffrey Taube）發揚光大的頭向細胞（heading direction cells）；另一個是蘇史達（Solstat, T.）、沙維利（Savelli, F.）等人在2008年提出的邊緣細胞（border or boundary cells）。經由這幾種細胞的合作，老鼠就有可能定義空間。
事實上，當諾貝爾獎委員會宣布2014年醫學或生理獎桂冠得主時，馬上有一股聲音指出詹姆士‧朗克也應該得獎，因為穆瑟夫婦做的事情與他一樣，但受限於每個獎項最多只能3人，朗克就這樣被犧牲了，很多人還為此甚表不平呢！
科學家在大型哺乳動物、靈長類都陸續發現腦內有網格細胞。最近，學者以同樣的單細胞記錄技術研究即將接受部分腦部切除的癲癇病人，並以虛擬空間做為實驗場域，首度發現人類腦內也有網格細胞。
影響深遠
如前所述，在位置細胞與網格細胞之間仍是一個黑盒子，已知至少還有頭向細胞及邊緣細胞。雖然這個內建的導航或推測航行（dead reckoning）裝置對應於人類大腦的腦區，恰與阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）早期症狀影響的腦區多所重疊，而且眾所周知，阿茲海默氏症病人經常迷路，迷路也是早期症狀之一，然而，想要用這個主題的成果做為阿茲海默氏症治療的方向，還有賴更多的研究才行。
穆瑟夫婦發現網格細胞構成空間丈量系統，以及確認了內側內嗅鼻皮質是空間表徵的計算中心，這是神經科學一項破天荒的成就，對動物空間認知功能及其神經機轉的了解開了一條大道。
筆者內心想著，哺乳類動物的移動範圍遠達數公里之遙，因此，說不定有所謂的鄉鎮細胞（country cells）或城市細胞（metropolitan cells）呢？
頒獎場外
歐基輔與朵司差夫思基得以發現以及證實位置細胞的存在與功能，是因得到許多人的協助，其中林‧納疊爾（Lynn Nadel）的幫忙最大。1968年，年輕的猶太學者納疊爾正在當地的生理研究院從事博士後研究，當蘇聯軍隊進入布拉格時，他決定帶著家人逃離捷克，開了800英里來到倫敦與同是博士後研究員的歐基輔會合。
這兩位學者同樣出身於紐約皇后區，曾經一起在加拿大馬基爾大學攻讀博士學位，當時，納疊爾鑽研海馬迴與記憶，歐基輔則研究杏仁核與情緒。當歐基輔利用單一腦細胞記錄技術從事自由移動的老鼠研究時，納疊爾的海馬迴與記憶的研究經驗幫了歐基輔很大的忙。
1978年，納疊爾與歐基輔共同出版The Hippocampus as a Cognitive Map，這本書被喻為是影響20世紀認知心理學最重要的100本書之一。這本書最重要的論述在於探討究竟海馬迴僅是一個空間系統，或者認知地圖只是海馬迴的許多功能之一？這個爭論至今仍無解。
2003年間，筆者在美國亞歷桑納大學（the University of Arizona）接受納疊爾的指導時，他曾把這本業已絕版的書給筆者參考。殊不知這本厚書的前50頁都在談論哲學，就是康德等人所倡導的主義。康德認為，有些心智功能與生俱來，與經驗毫無關聯，空間的知覺就是其中之一。長久以來，哲學家一直在爭辯：「究竟人生下來時，大腦像是一張白紙，一無所有，還是一張蓋好格子的紙，有著基本的建構，後來的學習只是依序填上去而已？」從穆瑟夫婦的發現看來，答案可能比較接近後者。
心理學在一百年前才脫離哲學的範疇，往後又發展出行為、生理、認知等分支，想不到生理心理學還回頭幫忙哲學回答了重要的問題！
【2014年諾貝爾生理與醫學獎特別報導】
