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非戰之罪–腦袋裡長肺癌

106/03/01 1546

佘玉萍｜中國醫藥大學臨床醫學研究所

林振源｜中國醫藥大學附設醫院血液腫瘤科

請小心！腦裡也有不叫腦瘤的癌細胞！為何腦裡的腫瘤，最後病理切片檢查發現是肺癌細胞？

根據臨床的統計，除了原發的腦瘤以外，腦內腫瘤最大的來源竟是肺癌轉移而來，其次為乳癌及黑色素瘤。發生肺癌腦轉移的病人數量是腦瘤病人的十倍！末期肺癌病人約有20-50%會併發腦轉移，一旦癌細胞轉移至腦裡，約只剩2-6個月壽命。因此研究癌細胞到底如何轉移，一直都是重要的課題。更何況，腦部本來就是一個極為重要的中樞地帶，受到了極為森嚴的血腦障壁保護著。由於這層屏障，讓我們大幅地免於感染或毒素等所造成的嚴重腦炎，甚至很多的藥物亦無法進入腦內，如此才能維護中樞神經功能。在一般情形之下，就連血管內的免疫細胞也不會任意地穿透此一重要屏障。那為何癌細胞還是跑到了腦內呢？

從細胞角度來看，不是所有的癌細胞都能輕易地"遠離家鄉"。它必須具備許多特殊能力才能突破四大關卡，在異鄉生長。首先，癌細胞得有"鑽血管"的武器，才能進入血管裡。接著還得想辦法活著，因為除了血癌，一般的癌細胞不容易在漂浮的狀態下生存，且癌細胞週遭都是免疫細胞，血液裡又佈滿了免疫抗體，可謂強敵環伺，步步危機。若癌細胞想脫離血管環境，找個舒服的地方居住，就還得具備再度鑽出血管的能力。最後要有本事能適應異鄉的困苦環境，能夠落地生根。但血管內的癌細胞要突破的可是戒備森嚴的"血腦障壁"呢！有那麼簡單嗎？

近十年來，膜蛋白ADAM9一直被認為是肺癌細胞能夠轉移到腦裡的一個關鍵蛋白酶。當它的表現量增多時，會讓不具轉移力的肺癌細胞變成容易轉移到腦的兇猛殺手，可能是透過癌細胞與腦血管壁的結合增加所致。但箇中的原因，尚欠缺一些更縝密的連結。筆者最近發表於2014年癌症研究國際期刊(Cancer Research)的研究發現，ADAM9蛋白會增強另一個tPA蛋白酶的活性，切割並活化另一個膜蛋白CDCP1。肺癌細胞一旦具有此活化態的CDCP1，便可增加在血管裡存活的機會。此外，研究人員將這些基因分別抑制後的肺癌細胞植入老鼠體內。觀察到的結果證實，不論抑制ADAM9、CDCP1或tPA基因，皆大幅的延長了老鼠的存活時間。在亞洲地區，肺癌病人的腫瘤若同時高表現ADAM9及CDCP1時，相較於ADAM9及CDCP1皆低表現量的病人而言，其存活時間較短且風險因子增加約六倍之高。然而此現象對美洲地區的肺癌病人而言較不明顯，風險因子僅增加約兩倍。因此，研究人員預估可運用於檢測早期腫瘤檢體中這些蛋白表現量，作為預後判別指標。然而要推展至實際臨床應用，仍需大規模的臨床檢體驗證。

研究人員推論ADAM9藉由tPA來活化CDCP1的功能，讓癌細胞可以在血管裡活著。過了這個關卡，一旦癌細胞沿著血液循環到達腦部區域時，就有機會往腦內轉移。研究證明ADAM9與CDCP1有協同作用，增加肺癌細胞存活及轉移的能力。未來研究人員將選定ADAM9及CDCP1當作標的物進行藥物開發，期待能降低肺癌細胞的轉移力。由於突破血腦障壁不是一件容易的事情，雖然tPA已知能改變血腦障壁的通透性，有機會讓癌細胞穿透血腦障壁進入腦內，但筆者認為詳細機轉可能更為複雜，需要更多的實驗及專家一起共同研究，解開謎團。

膜蛋白(6) 肺癌(4)

非戰之罪–腦袋裡長肺癌

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