追夢計畫–資訊工程在醫學研究上的應用
99/09/02
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郭博昭｜
陽明大學腦科研究所教授
張志玲｜
《科學發展》特約文字編輯（文字整理）
90 年代的全球醫學界對於「生理訊號的短期律動」依然陌生，這些律動普遍存在於血壓和心跳中，大概 3 至 10 秒發生 1 次。我從 1990 年開始研究這個議題，並著手設計「生理律動分析系統」，設計完成後，花費在這部分的研究支出從原本的 100 萬元降到 1 萬多元。
十幾年來，這個系統協助生理學、藥理學、公共衛生學、復健科、麻醉科、心臟外科、神經內科、重症醫學等領域的研究者發表論文近百篇，日本、美國、瑞典等國的研究者也來信索取程式。而支持我以資訊工程技術協助做醫學研究的動力來源，與我堅持追夢的信念有關。
頻譜分析 信號分析工具
對於夢想的追求，我始終堅定不移。從小我就喜歡自然科學，國中以後迷上電腦，並自習程式設計。考大學時順從父母意思，考上陽明醫學院（現為國立陽明大學）醫學系，大學時除醫學課程外，又自習電子與工程方面的書籍。大三時，開始在生理學與藥理學實驗室為教授撰寫分析程式。大五時，有一個研究題材「血壓律動的頻譜分析」引起我的注意，我認為這是一個絕佳的試煉機會。
頻譜分析是數學家傅立葉（Fourier, 1786-1830）的理論，於 20 世紀時進入工業界，現在是電機工程學上廣為使用的信號分析工具。這種工具能在嘈雜的卡車引擎聲中，偵測到一個磨損齒輪發出的特殊頻率。
生理學者從 1980 年代開始使用頻譜分析，但我大五時（1990 年），醫學院裡的教授對它並不熟悉。當時的研究數據大多用手一個一個計算出來，這是因為實驗室中昂貴的儀器，在生產當初就不是為了這些目的而設計，所以幫不了什麼忙。
因為了解一些電子工程學的基礎知識，所以我想到「利用頻譜分析把生理訊號中的短期律動擷取至電腦中以進行程式分析」的方法，這是當時生理學領域難以做到的事。也因為這個想法，我設計了一套與生理律動有關的頻譜分析系統。那次的經驗奠定我「應用資訊工程技術做醫學研究」的追夢模式。
生理律動分析系統的程式架構雛型在 1990 年大致底定，這套系統能在 DOS 環境下依照圖形介面獨立作業，主要分成 4 大部分。
一、 基礎輸入輸出：直接存取硬體介面，包括類比數位轉換介面、滑鼠鍵盤輸入介面、完整的圖形輸出介面。因為圖形輸出介面和整個程式效率有關，所以又動用組合語言、直接記憶體存取許多加速技巧。
二、 訊號處理：這部分關係到訊號分析的正確性，包括峰值設定、雜訊排除、傅立葉轉換等。
三、 圖形數值輸出：目標在產生正確的數值和圖形，提供統計分析。
四、 時程控制：能令每一個程式物件依序執行。
心跳速度 沒兩次一樣
1996 年我在陽明大學教書，計劃以複雜的電腦運算進行一項稱為「心率變異性」（heart rate variability, HRV）的心跳分析研究。這個研究與自主神經有關，是一種結合工程方法在醫學上做分析的研究。
我們的肝臟、心臟、胃臟等器官都由自主神經掌控，自主神經分成交感神經與副交感神經，就心跳來說，交感神經可令心跳變快，副交感神經可令心跳變慢，不過兩者的快慢速度不一樣。交感神經興奮時有如把汽車油門加大，但仍需一些時間才能把速度加到最高。副交感神經不同，它的啟動很快，就像煞車一樣，停下來不需要 1 秒鐘。
雖然正常人 1 分鐘心跳約 72 次，可是沒有連續兩次的心跳速率是一樣的，這就叫做變異性。心率變異性是分析心跳的一門學問，可以透過電腦分析心電圖的方式做研究。
早些時候，一些懂得醫學與工程的科學家絞盡腦汁，想要找出心率變異性的特性。部分學者利用「傅立葉轉換」（Fourier transform）把心跳拆成極低頻（very low frequency, VLF）、低頻（low frequency, LF）與高頻（high frequency, HF），拆開以後大吃一驚，原來心跳的頻率範圍不是均勻分布，而是局限在幾個特定領域。之後又經過二十多年的研究發現，副交感神經反應很快，它會反應在高頻裡，因此有「高頻與副交感神經有關，低頻與交感神經有關」的說法。
所謂「傅立葉轉換」是把蒐集到的複雜的訊號波，拆成很多正弦波，再以電腦分析每一個波。這時電腦會先在記憶體中產生許多波，然後再與外來的訊號波進行計算與比對，比對後會在螢幕上顯示訊號波裡面有哪些頻率的波，以及各頻率的波大小。當我們把心跳和血壓訊號做「傅立葉轉換」以後，得到的結果就和論文中記載的一樣：有一個高頻成分，一個低頻成分，高頻與副交感神經有關，低頻與交感神經有關。
女性心跳分歧 不易預測
因為頻譜分析可以把交感神經與副交感神經的反應分開，而交感神經與低頻有關，副交感神經與高頻有關，因此可以從心跳來研究自主神經。
1997 年 3 月，南投縣魚池鄉有一場三千多人的健康檢查活動，我為主辦單位做了 4 個量測心電圖的心電收集器，並藉由這個機會建立心電圖資料庫做心率變異性分析，以便探討年齡、性別對自主神經功能的影響。後來發現幾個重點：一、無論交感神經或副交感神經的功能，都會隨年齡的增長而衰退。二、40 ~ 49 歲女性的副交感神經功能比男性強，但到 50 歲以後這種優勢就沒了。三、40 ~ 59 歲男性的交感神經功能比女性強，但到 60 歲以後這些差異就逐漸消失。
針對男女心臟有別的說法，我們研究發現男性心跳比較固定，女性心跳比較分歧，意即女性心跳的混沌性比較大，比較不容易預測。不過這些現象只發生在女性 50 歲以前，一旦年紀更大以後，女性心跳就與男性差不多了。後來又讓停經後的女性補充女性荷爾蒙，發現這些婦女的副交感神經功能因此提升，於是確信女性荷爾蒙會影響自主神經的功能。
睡得越深 交感神經功能越低
1999 年我開始進行睡眠研究。科學界對於睡眠研究的標準做法，是以 1968 年兩位美國科學家瑞斯蕭芬（Rechtschaffen）及凱爾斯（Kales）發表的一篇報告為經典，他們利用眼動波、肌電波及腦波 3 個訊號，把一個人的意識分成清醒、安眠與快速動眼期，而安眠又分成淺眠到深眠的4個階段。研究方法主要看腦波，深眠時的腦波波長變得很大，頻率變得很慢，學術上稱為 δ 波。當 δ 波出現時，表示這個人正在熟睡。深眠之後就會進入快速動眼期，這是大家深感興趣的部分，因為這個時候正在做夢。
傳統的睡眠研究需要熟練的醫生和技術人員做研判，而觀察他人睡眠的人因為整個晚上無法睡覺而相當疲憊。為尋找更好的睡眠研究模式，我進行「自主神經與睡眠的互動研究」，結果發現：睡得越深，交感神經的功能越低。
以人做實驗的睡眠研究，必須找到身體狀況相近的人一起做，這是很困難的事，所以改做動物實驗，並把觀察時間放在睡眠時段。我們以正常老鼠與高血壓老鼠做血壓與心跳的頻譜分析，同時又做很詳細的統計分析，結果發現：清醒的時候，兩種老鼠的交感神經功能一樣，但在睡覺的時候，正常老鼠的交感神經能夠徹底休息，高血壓老鼠的交感神經只能休息一半，甚至做夢時的交感神經功能也比較高。
這個重大發現顯示：進入睡眠以後，高血壓老鼠的自主神經系統真的有毛病，而人類是否也如此，仍需做進一步研究。相關研究內容發表在 2005 年 8 月的《循環學雜誌》（Circulation），該期刊編輯特別撰文表示：「這是 30 年前牛津大學之後足以匹配的相關研究。」
而在其他的睡眠研究中，我們也發現某些有趣現象。譬如：入睡以前副交感神經的功能會悄悄上升，這就表示副交感神經能預告睡眠。反過來說，如果量測到已經睡著的老鼠交感神經功能正在上升，就表示一會兒之後牠會醒過來。這是結合自主神經與睡眠研究的創新發現，相關內容刊登在 2008 年的《睡眠雜誌》（Sleep）。
此外，我們又試著去看一些片段訊號，並嘗試利用電子學與工程學技術來拼湊大腦內部的睡眠迴路，然後做電腦模擬，最後得到的結果與實驗結果一模一樣。這就表示我們已經研究出一個新的睡眠模型，只是這個模型仍在查證中，尚未發表。我做睡眠模型的目的，是想透過睡眠迴路找到解決失眠的方法，也希望能幫助植物人醒過來。
無線量測器 貼哪測哪
古諺有云：「工欲善其事，必先利其器。」但是先進的儀器太昂貴，如何在有限經費中選購適當儀器，對研究人員來說是一大考驗。以睡眠研究為例，一套睡眠儀器約合新臺幣 300 萬元，可是這樣的儀器仍無法達到我的要求，我期盼能有更好的儀器，它的標準是：資料正確，體積縮小，無線，而且能以有限的經費大量購買。只是市面上根本沒有這樣的儀器，只能自己動手做。
2005 年，我在光華商場買了無線發射模組、微控制器、石英震盪器、放大器、電池等零件，回來以後組成一個無線晶片發報器，把它接到自己身上時，竟然量測到心電圖。這件事給我很大的信心。
於是又買了一只價格 2 千元的無線滑鼠，把它拆開研究，發現關鍵零件是一顆接腳間距不到0.5厘米的積體電路（integrated circuit, IC）。我依照零件編號，從代理商那裡買到幾個樣本以後，就用 AB 膠固定，放在顯微鏡下，用注射針針尖一點一點塗錫膏，再以熱風槍熔解，把 IC 焊接在電路板上，就用這個方法完成另一個無線量測器雛型。
之後即動手寫程式，寫完以後開始做量測，發現這個儀器很好用，貼在胸前可以量心電圖，貼在手上可以量肌電波，貼在頭上可以量腦波，貼在眼睛旁邊可以量眼動波。這些經驗令我產生一些夢想：現在的睡眠檢查儀器有一大堆線，或許以後的睡眠檢查器可以做成這個樣子。而且不只做睡眠研究，一些做腦波、認知、記憶研究的儀器，應該也可以用這種非常自由的方式做設計。
接著我想做一個微型記錄器，這種記錄器的訊號要存在標準的記憶卡中。我把長寬各 1 公分的快閃記憶體與微電腦 IC 接在一起，成為一顆微型記錄器，把它放在身上就能記錄 24 小時的心電圖與腦波資料，因為重量只有 11 公克，佩戴起來不受干擾，仍可以自由自在地做自己的事。
這種微型記錄器的用途很廣，例如在馬拉松比賽現場布建天線，並請馬拉松選手佩戴記錄器，萬一選手心跳出問題，救護站可以馬上發出訊號，一旁的工作人員便可請選手下來休息，如此對馬拉松比賽的安全性更有保障。
如果在安養院裡裝置發報器，再在屋頂上放一顆 3G 傳輸器，病人的心電訊號就可經由 3G 傳到醫院電腦中。有一次，某安養院中一位病人心律不整，一度危急，遠在 20 公里外的大醫院裡的醫師看到 3G 手機中顯示的心電圖後，馬上通知安養院人員施予適當的藥物治療，結果成功救回病人。
永不止息的追夢
人都有夢，逐夢踏實。我喜歡把腦袋中綿綿不絕的想法透過自己的雙手做出來，一旦研究成果受到國際肯定，那份成就感實在難以形容。這是我捨棄當醫生願意投入研究的極大動力，也是我追求的夢想。
在追夢的道路上，我不會停止。我也希望以自己的經驗告訴年輕學子，要勇於追夢，更要堅持夢想。
註：本文取材自國科會「2007 年秋季展望系列第 5 場」陽明大學腦科學研究所郭博昭教授的演講。
