生物科技：主宰老化的計時沙漏
93/09/07
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許憶馨｜
陽明大學生物藥學研究所
林敬哲｜
陽明大學生物藥學研究所
從古到今，雖然朝代不停地轉換，時代不斷地變遷，長生不老卻是亙古不變的話題。秦始皇派遣徐福率領童男童女數千人，去尋找海上仙山──蓬萊仙島，追求長生不老藥，是我們耳熟能詳的傳說。故事中的徐福，並未成功地為秦始皇取得長生不老藥，反而是一去不復返。此外，中國歷代皇帝延請江湖方士煉製長生不老丹，盡是失敗的例子，也因此長生不老仍是一個遙不可及的夢想。
隨著醫療科技的進步，人類藉由改善環境衛生與開發抗生素，消滅了曾經造成人類浩劫的死亡流行病菌。現在，不僅以前難以治癒的疾病得以治癒，現代醫療更朝著個人化設計的方式進行，在人類基因體圖譜已解開的今日，依照每個人不同的基因背景，預測其未來發生疾病的可能性而先做預防。科學的進步已將人類的最長壽命延長超過二倍之多，但人類的壽命是否真能因此而無限延長呢？
細胞是構成人體的最小基本單元，細胞的存亡維繫著個體的生與死。但細胞中的細胞核，則是細胞的主宰，因為它保存了個體重要的遺傳訊息。這些訊息是以腺嘌呤（Ａ）、鳥糞嘌呤（Ｇ）、胞嘧啶（Ｃ）以及胸腺嘧啶（Ｔ）四種鹼基所排成的序列，寫在去氧核醣核酸（DNA）上，以Ａ對Ｔ及Ｃ對Ｇ的配對方式構成雙股DNA，再由雙股DNA及一些蛋白質纏捲成染色體，而將生命的遺傳資訊保留在細胞核中。
在個體成長的過程中，特定組織內的細胞會不斷地分裂、複製，藉以修補並更新在生長過程中受損死亡的細胞，這些細胞包括造血細胞、血管內皮細胞和表皮細胞等。在細胞不斷分裂的過程中，DNA亦隨著複製，但不幸的是，由於DNA複製機制的不完美，導致雙股DNA的末端也會隨著分裂次數的增加而變短，當雙股DNA的末端短到某種程度後，就可能提高基因突變的機率以及致癌的可能性。為了避免重要基因的缺失或突變，這些分裂太多次的細胞便會啟動一些特定的保護措施，以避免產生損害而危害個體的生存，保護機制一旦被啟動，細胞便不再進行分裂複製，這樣的機制稱之為複製衰老。
個別細胞衰老造成個體進入所謂的衰老現象，包括動脈硬化、行動遲緩抵抗力減低以及皺紋的產生等。上述的不完美機制，其實是造物者最精巧的設計，使得族群生態遵循「自然淘汰」定律，意味強壯的新生代終將取代老弱的前一代，以維持種族的持續生存。
不完美的DNA複製機制
當DNA進行複製的時候，必須遵循一定的方向：雙股DNA其中的一股必須藉由短的核醣核酸﹙RNA﹚來引導DNA進行複製。隨後，進行DNA複製的酵素把短的RNA引子移除，並且填補空缺而成為一連續的DNA分子。但是當最後一個RNA引子被移除後，酵素無法填補缺少的部分，於是在末端的地方就會殘留空隙，因此，當人類細胞每次進行DNA複製之後，染色體的末端便會短少50～200個核酸序列。
DNA先複製成兩套後，細胞才會進行分裂，並各取一套DNA保留遺傳訊息。也許你會擔心，隨著細胞的分裂，DNA變短的同時，會不會把遺傳訊息遺失呢？答案是不會。因為染色體末端的DNA是由一大段無特殊意義的重複序列組成，他們所組成的構造可以保護染色體末端，功能好比鞋帶的尾端塑膠部分，用來防止中間部分的損壞。科學家稱這個特殊的末端構造為端粒，端粒平時擔任保護染色體的工作，在DNA進行複製時，也可以防止DNA上重要遺傳訊息的遺失。
分裂次數的限制取決於端粒的長度
近年來由於科學家熱衷於老化研究，老化機制和相關基因也逐漸明朗，對於造物者不完美的設計有了更合理的解釋。
顧名思義，端粒是染色體末端的特殊結構，其DNA序列在人類是由一大段的重複序列（TTAGGG／CCCTAA）n 所組成。當細胞分裂複製時，會因為先前所提到的不完美複製機制，造成末端DNA的損耗，使得端粒的長度會有些微的縮短。若我們分別取老年人跟小孩的細胞，分析並比較他們細胞中的端粒長度，可以發現老年人的端粒比小孩的短，這是由於老年人的細胞經過較多次的分裂，端粒損耗較多的緣故。
在一定的分裂次數中，端粒的存在可以避免DNA上其他部分因縮短而造成重大缺失，使得細胞可以維持其正常的功能，可以說是淋漓盡致地發揮了犧牲小我，完成大我的情操。但是當端粒長度縮短到一定的程度後，便無法再擔任守護神的角色，於是細胞啟動一系列的死亡訊號，導致細胞進入複製性衰老或是進行細胞凋亡。整體來說，端粒可以算是細胞計算分裂次數的計時沙漏，當沙子漏完，細胞即停止分裂而衰老。
端粒酶可以使端粒延長
細胞中有種酵素負責端粒的延長，其名為端粒酶。端粒酶的存在，算是把DNA複製機制的缺陷填補起來，藉由把端粒修復延長，可以讓端粒不會因細胞分裂而有所損耗，使得細胞分裂複製的次數增加。
但是，在正常人體細胞中，端粒酶的活性受到相當嚴密的調控，只有在造血細胞、幹細胞和生殖細胞，這些必須不斷分裂複製的細胞之中，才可以偵測到具有活性的端粒酶。當細胞分化成熟後，必須負責身體中各種不同組織的需求，各司其職，於是，端粒酶的活性就會漸漸的消失。對細胞來說，本身是否能持續分裂複製下去並不重要，而是分化成熟的細胞將背負更重大的使命，就是讓組織器官運作，使生命延續，但不是永續，這種世代交替的輪迴即是造物者對於生命設計的巧思。
遏止癌細胞生長
正常情形之下，身體中的細胞都會進入老化的階段，但是有一種細胞卻可以無限制地快速分裂，這種細胞即是人人聞之色變的癌細胞。由於大部分的癌細胞具有持續不停的分裂能力，在此姑且稱他們為不老的細胞。研究指出，百分之九十以上的癌細胞組織中，端粒酶的活性處於「開啟」狀態，因此癌細胞的分裂次數不受限制，也因此癌細胞不會產生複製性的老化現象。
癌細胞原本是身體的正常細胞，這些正常的細胞由於某些因素導致基因不正常的「開啟」或「關閉」，於是傷害逐漸累積，細胞進而癌化。簡單來說，癌細胞和正常細胞之間的差異，只是DNA上的不同基因是「開」或是「關」的差異而已。癌細胞中端粒酶基因由於是處於「開啟」的狀態，就好比沙漏中的沙子可以不斷地填入，永遠沒有停止的一天。
癌細胞具有端粒酶活性的特質，或許可以發展成為治療癌症的方法。因為一旦將端粒酶的活性去除，可以使癌細胞失去無限分裂的能力，更甚者，使癌細胞進行細胞凋亡而死去。要阻斷癌細胞中端粒酶的活性，可直接利用酵素抑制劑來抑制端粒酶活性，或是在DNA的層級上「關閉」端粒酶基因的表現。
一個能抑制端粒酶的物質，在對端粒酶產生抑制作用的同時，對正常細胞的生理狀況並不會產生負面的影響，相反地卻能夠大大地削弱癌細胞的分裂能力。目前尋求抑制端粒酶活性的藥物，成為治療癌症的新方向之一，利用端粒酶抑制劑，配合抗癌藥物的使用，這種雙管齊下的治療方式，或許是癌症治療的可行方向。
細胞中端粒酶活性的調控機制已受到廣泛的注意，而絕大多數的研究指出，端粒酶的活性取決於基因「轉錄」層次上的表現，換言之，就是基因被「開啟」的首要步驟，此步驟一旦啟動，細胞就會產生端粒酶的催化蛋白，使細胞中端粒酶活性活躍起來。但是，啟動「開啟」的步驟中尚有許多轉錄因子的參與，因此科學家也嘗試用抑制端粒酶基因「開啟」的轉錄活化因子，篩選在基因「轉錄」層次上能抑制端粒酶表現的藥物，當端粒酶催化蛋白的表現受到壓抑，其活性也不復存在。抑制劑的角色就好比沙漏的塞子，端粒酶活性則類似沙漏中的沙子，不論是加入塞子或是拿走沙子，都可以把走進永生的時間停止，而進入了老化的階段。
更進階的設計是利用癌細胞中端粒酶基因一直處於「開啟」狀態的特性，結合「自殺基因療法」，建立有效治療癌症有效的新方法。「自殺基因療法」是把一段非細胞本身的外來基因，送進癌細胞中表現，由於癌細胞和正常細胞中端粒酶的表現有明顯的差異，利用這項特質，科學家可以使外來的基因只會在癌細胞中「開啟」並且產生外來的酵素，反之正常細胞中則不會產生這個外來的酵素。
舉例來說，在癌細胞中表現的外來酵素，可以將原本無毒性的「5－氟胞嘧啶」﹙5-FC﹚轉變成阻礙DNA和RNA合成的強毒性「5－氟尿嘧啶」﹙5-FU﹚，「5－氟尿嘧啶」是目前醫療上用來治療癌症的藥物，具有很強的毒殺癌細胞能力，導致癌細胞的死亡。由於正常細胞中不會製造出外來的酵素，也就不會在正常細胞中產生「5－氟尿嘧啶」，所以正常的細胞會存活下來。基於先前提到的理論，科學家加強了毒殺癌細胞的專一性，並且保護正常細胞不受傷害，不但大大地降低了現行抗癌藥物所造成的副作用，也提高了癌症病人的生活品質。
造就不老化的細胞
「細胞不老是否就意謂著人類也可能不會死去？」解答十分令人期待。然而真正影響人類生死存亡的關鍵細胞是腦神經細胞、心肌細胞等主宰生命運行的細胞，這些細胞在人出生之後就不再分裂，當這些關鍵的細胞死亡之後，並不會像表皮細胞一樣，會有其他周邊組織的細胞來修補空缺的部分，由這個觀點來看，即使現代科技可以將正常體細胞培養成不老化的細胞，但就個體來說，長生不老的夢想可能只是神話。
一般認為，端粒酶活性的再活化，可以維持端粒的長度，而延緩細胞進入複製性的老化，是細胞朝向不老的關鍵步驟。在表皮纖維母細胞中恢復端粒酶的活性確實可以延長細胞分裂的壽命，使細胞年輕的周期延長。
此外，在醫療方面的運用，以血管的內皮細胞為例，血管的內皮細胞在血流不斷沖刷流動下，損傷極快，個體年輕時周圍組織可以不斷提供新的細胞來修補血管管壁的損傷，一旦個體年老以後，損傷周圍無法提供新的細胞來修補，動脈也就逐漸走向硬化的病徵。若是周圍組織中細胞的端粒酶被活化，端粒因此而延長，細胞分裂次數的增加，使得周圍組織不斷提供新的細胞來填補血管的損傷，因而能夠延緩因血管硬化所造成的衰老表徵。就如同尋找端粒酶抑制劑的基本理論，科學家也正積極地利用相同的策略，同時找尋端粒酶的活化劑。
細胞中端粒的長度主宰著細胞是否進入老化，老的細胞端粒長度較短，細胞不會進行分裂，如果在老細胞中提高端粒酶的活性，細胞就會繼續地進行分裂複製，但是天下沒有白吃的午餐，必須付出昂貴的代價，就是致癌風險相對也提高了，因為細胞不受控制地分裂對個體而言極具侵略和破壞性。端粒酶對細胞而言，猶如刀的雙刃，是好是壞完全取決於用什麼樣的角度來衡量端粒酶的價值。
整體來說，老化和癌症的發生機制要比我們想像中的複雜，由於它們屬於多重因子所造成的疾病，單一方向的預防和治療並不足以涵蓋全部的病因，端粒和端粒酶的研究只是探討老化機制中的一環而已。
科技的發展總是讓人驚歎，科學家們利用複製的技術製造出桃莉羊，桃莉羊的誕生鼓舞了本世紀科學的進展，許多人天真地以為複製人可以讓長生不老的神話實現，但是桃莉卻出現了早老的症狀，是唯一美中不足的遺憾！因此，複製動物的早老症狀目前還是科學家亟待解決的難題。隨著老化科學的蓬勃發展，端粒和端粒酶的角色也日益重要，更成為研究老化機制的主流。但是生命有限的我們所要關心的議題，應該是活在當下而非盲目地追求永生吧！
