約在1990年代初期的某個日子，美國北卡羅萊納州的格林斯伯勒正有一家人舉行著一個小小的葬禮，去世的親人是一個不到兩歲的小嬰兒，罹患了罕見的龐貝氏症(Pompe disease)，還來不及進行當時治療之最終手段──骨髓移植，不敵疾病的進展，最終離開人世。葬禮的一角站著目睹一切的陳垣崇醫師與其研究夥伴，他們暗自下定決心，解開龐貝氏症之謎，挽救絕望的治療窘境[1]。
龐貝氏症為一種自體隱性遺傳疾病，又稱為肝醣儲積症第二型(glycogen storage disorder, GSD; glycogenesis II)或是酸性麥芽糖酵素缺乏症(acid maltase deficiency, AMD)。患者先天性缺乏負責分解多餘肝醣的酸性 α - 葡萄糖苷水解酶(acid alpha-glucosidase, GAA)，以致肝醣堆積於肌肉中，引發肌肉病變。龐貝氏症依發病年齡可分為嬰兒型與晚發型兩種，嬰兒型龐貝氏症出生後數個月內即會發病，且症狀較嚴重，包含嚴重肌肉無力、舌頭肥大、心臟肥大、呼吸困難等，甚至會需要以呼吸器維持生命；晚發型發病年齡層則從兒童時期到晚年都有可能發生，症狀輕重不等，可能為較輕微的疲憊、肌肉無力，亦有可能最終需要輪椅與呼吸器。診斷龐貝氏症除了上述臨床症狀外，亦會透過抽血測血中肌酸激酶(creatine kinase, CK)濃度(肌肉受損後血中濃度會上升)判斷，但最準確的方法即是來自肌肉切片或皮膚切片後，將取下的細胞培養成皮膚纖維母細胞(cultured skin fibroblast)，測驗其中的GAA濃度而定[2]。
診斷確認後，在過往因無確切療法，往往成為患者葬禮的響鐘，然而在美國杜克大學小兒科教授陳垣崇醫師、龐貝氏症研究團隊及荷蘭鹿特丹索菲亞兒童醫院研究團隊的努力下，在1990年到2006年間，從致病的分子機轉，到細胞實驗、動物實驗，再到臨床試驗，最後開發出新藥而解開龐貝氏症的困境。
在1990年代之前，曾有科學家想利用黑色麴菌(Aspergillus niger)純化出GAA作為治療，但在治療三周後，縱然肝臟的GAA活性有提升，但受疾病影響最甚的骨骼肌及心臟卻未有療效[3]。亦曾有研究團隊想利用人類胎盤取出GAA酵素，以治療病人，但仍以失敗收場[4]。其失敗原因來自於未考慮到細胞在藉由吞噬作用吸收GAA時，甘露糖-6-磷酸(mannose-6-phosphate, M-6-P)連接GAA與否影響吸收效率甚鉅。
於是在1984至1990年間，荷蘭鹿特丹索菲亞兒童醫院研究團隊以細胞模式證明在實驗過程中添加M-6-P成分可以促進肌肉與心肌細胞吸收GAA的效率[5,6,7]。1995年陳垣崇教授研究團隊亦將重組人類α - 葡萄糖苷水解酶基因(recombinant human acid alpha-glucosidase, rhGAA)植入中國倉鼠卵巢細胞(Chinese hamster ovary (CHO) cell lines)中，以大量製造含有M-6-P的GAA[8]。
解開龐貝氏症之謎的另一關鍵為找到適合的模式生物。1998年陳垣崇教授研究團隊利用同樣缺乏GAA的日本鵪鶉為模式生物，在給予rhGAA 後，原先肌肉無力、肌肉細胞中堆滿剩餘肝糖日本鵪鶉，不但肌肉中剩餘肝糖堆積狀況減少，肌肉無力症狀也有顯著改善，同一研究亦顯示rhGAA對於龐貝氏症具有劑量依賴效應(dose-dependent effect)，越大量、治療時間越長的rhGAA對於症狀的減緩越有效果[9]。同一年，荷蘭鹿特丹Erasmus大學研究團隊亦利用老鼠作為模式生物，同樣揭示rhGAA的治療效果[10]。
然而，rhGAA若需大量製造，需要產業界的合作，1996年開始陳垣崇教授尋求Synpac公司協助製造酵素，2002年轉由Genzyme公司協助，比較不同的酵素生產方式後，確立以CHO細胞株生產rhGAA，並命名為Myozyme[1]。
在細胞實驗與動物實驗的支持下，荷蘭鹿特丹索菲亞兒童醫院與美國杜克大學研究團隊同時於2000年初期進行第一階段與第二階段臨床試驗[11]，皆有不錯的安全性及效果。2003年杜克大學研究團隊開始於嬰兒型龐貝氏症進行第三階段臨床試驗[12]；2005年同一研究團隊開始於晚發型龐貝氏症進行第三階段隨機分派臨床試驗[13]。在嬰兒型龐貝氏症的第三階段臨床試驗中，八位患者在接受52週Myozyme的治療後，肌肉運動、心臟肥大、認知功能等症狀均有改善，雖仍有四位患者不幸去世，但平均存活率為21.7個月，遠大於未接受治療時的平均存活率(六個月)。在晚發型龐貝氏症的隨機分派臨床試驗中，九十位患者隨機分配在實驗組與對照組，在經過78周的治療後，發現實驗組相較於對照組有較佳的行走距離與較穩定的肺功能。
在一連串的臨床前其研究與臨床研究中，最終於2006年，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)以及美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)分別於三月及四月通過Myozyme的認證，使其正式成為治療龐貝氏症的第一線用藥[1]。
醫院中一場場生老病死，令人窒息的嚴重疾病，給予基礎研究者新的研究靈感；而基礎研究中熱血沸騰的新進展，亦在臨床專業的配合下給予病患希望，並在藥廠、法規的重重配合下，可以扭轉原先無藥可醫的頹勢。在龐貝氏症解藥Myozyme的研發十多年中，揭示研究與臨床相互配合產生的火花，我們亦期許未來能有更多蓬勃的研究進展，解開更多臨床上的疾病困境。
龐貝氏症下的肌肉活體組織切片(wiki會員Jensflorian作品)
責任編輯：郭啟東／國立中山大學
