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統計–讓數字說話的科學：生物醫學研究上的統計

100/07/05 20826

石瑜｜美國范德堡大學生物統計中心

蘇佩芳｜美國范德堡大學生物統計中心

2010年初美國一項針對200種職業的調查，統計師的工作被評選為全美前十名最佳工作之一。另外，針對工作環境佳及體力要求低這兩項指標，在200個職業中，統計師都排名第一。隨著21世紀生物科技資訊時代的來臨，生物統計在醫學上的確扮演著舉足輕重的角色，但統計在生物醫學研究領域中究竟扮演怎樣的角色？對於生物醫學未來的發展又會產生怎樣的衝擊呢？

個人化醫學的發展

生物醫學目前已經進步到個人化的醫學研究。為什麼會有個人化醫學的發展呢？主要是因為科學家在研究人類遺傳現象時，生物技術已經進步到人類基因型的研究。

由美國官方主持的人類基因體計畫已於2000年結束，其中人類基因組圖譜和基因定序的完成，使得科學家想進一步找出基因和疾病的關聯性。研究結果顯示，某些疾病比如惡性腫瘤的形成，和特定基因的表現高度相關。藉由對基因的表現或基因運作機制的了解，如果能在癌細胞剛成形的初期，就利用一滴血液的取樣診斷出哪些基因受到影響，屆時只要投予適當藥物，修復或控制損傷的基因，便有機會達成預防疾病的目的。

然而，人類基因約有3萬3千個，如何在這眾多基因裡尋找和研究目標有關的基因呢？這是科學家面臨的第一個難題。目前在生物醫學的領域中，統計學家就扮演著從事實驗設計、資料的量測和蒐集、資料的歸納和分析等重要工作的角色。

生物體外實驗及生物體試驗

談統計在生物醫學研究上的應用之前，必須先了解生物醫學研究分為哪些階段。以癌症藥物研究為例，想找到一種抗癌的藥物，必須透過生物體外實驗及生物體試驗兩個階段。第一階段的生物體外試驗，是透過萃取人或動物的細胞來進行研究。這階段的實驗流程是先把萃取出的細胞放在培養皿中培養，然後注入某種欲研究的藥物，接著觀察培養皿中的癌細胞是否繼續成長或受到抑制。

研究人員可以從細胞裡面先阻斷某些基因的表現，觀察細胞在阻斷某些基因後產生的功能缺陷，是否能藉由這種藥物讓細胞回復到應有的生理機能，藉此推測新藥和這基因是否有交互作用。接著，把生物體外實驗的研究結果轉移到動物及人體的試驗上，即稱為生物體試驗。生物體試驗首先從動物試驗做起，在動物試驗階段，會把藥物使用到具有某種特定基因缺陷的動物上，量測動物的反應並觀察動物藥理方面的活動。如果動物試驗結果良好，才會進一步應用到人體的臨床試驗上。

臨床試驗

在廣泛使用新藥之前，必須先通過人體臨床試驗，這是一連串嚴謹監控的過程。在預先設計好的控制條件下，以特定受試族群為研究對象，來證明新藥具有安全性和有效性，如此一來新藥才能核准上市。臨床試驗依照時間先後可分為4期，即第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期臨床試驗。每一期的試驗各有不同的目的，且在實驗過程中都經過嚴格的把關，才能證明試驗結果具有科學效力。

第Ⅰ期臨床試驗　這階段的主要目的是監控藥物的安全性。因為這藥品是首次用於人體上，所以必須提供安全性資料佐證。此外，也需提供藥物動力學及藥物靜力學上的各種表現資料，才能對藥物的特性或毒性有初步的了解。

第Ⅱ期臨床試驗　這階段的目的主要是對於所研究藥品的有效性和安全性做初步的評估，並且做藥物劑量範圍的試驗，以決定第III期臨床試驗所需採用的劑量及治療方法。

第Ⅲ期臨床試驗　這階段是建立在第II期臨床試驗的基礎上，並藉由更大的樣本數來評估藥物的有效性和安全性，以做為判定新藥上市與否的審查依據。在美國，如果藥廠有證據確認療效和安全性，會向美國食品藥物管理局提出申請。美國食品藥物管理局會有統計方面的專業人士，嚴格審查藥廠提供的在臨床試驗過程中所做的實驗和統計分析是否有效，以確保整個試驗結果的品質。如果確認了藥物的安全性及療效，藥品就會核准上市。

第Ⅳ期臨床試驗　這階段是新藥核准後，進一步進行長期治療的安全性和有效性的評估。新藥一旦上市，仍然會持續監督，包含調查獲准上市新藥在長期使用過程中的不良反應，針對大量的患者進行長時間的觀察追蹤等。

藥物基因學研究

隨著人類基因圖譜大解碼，在基因的層次上，藥物的反應是否有所不同，使得藥物基因學成為研究人員感興趣的問題。就個別患者而言，藥物的效果不是有效就是無效，科學家希望將來這些藥物只給那些反應有效的人，因此未來醫學會移轉到個人化醫學的方向，即同樣疾病的療程、用藥的方式、用藥的次數都會因人而異。也因此，在許多臨床試驗中，也收集受試者的血液或檢體來分析候選基因和藥物間的交互作用。

比如目前醫學界致力於癌症治療的方式之一稱為標靶治療，這方法是希望把標靶藥物送到病人身上後，治癒的機會或效益會最高。不像傳統的化療藥物會同時攻擊正常的細胞和癌細胞，標靶藥物僅攻擊特定的癌細胞，如此不僅能提升療效，也能降低副作用。例如，肺癌標靶藥物艾瑞莎就會造成肺癌細胞上的「上皮細胞因子接受器」突變，以抑制癌細胞的生長。

特別的是，艾瑞莎針對亞洲女性、非小細胞肺腺癌、不吸菸的病患最有效，然而在歐美的臨床研究中，並沒有證據顯示它對西方女性的肺癌治療具有療效。因此，臨床試驗會因為種族、文化、飲食習慣等的不同，對於藥物反應也不盡相同。如果東方人直接採用歐美臨床實驗的數據，可能是不可行的。

統計學家所扮演的角色

像艾瑞莎這樣一個因種族差異造成的議題，有賴統計學家的嚴格把關和客觀呈現事實。在生物醫學研究裡，臨床研究者對生物統計諮詢的需求日益增加，統計學家扮演的專業性角色不容小覷。每一個研究階段，都需要統計學家的高度參與。在這一連串的實驗中，統計學家主要有以下的工作。

實驗設計　從細胞實驗開始，統計學家必須和研究人員決定實驗該如何設計，如何降低實驗的偏差及變異。進入動物實驗階段後，由於動物和動物個體之間有更大的變異，因此動物的實驗設計就比細胞要求更嚴格。這時統計學家就要繼續運用他們的知識，仔細地幫助研究人員設計實驗。為了避免研究人員主觀選擇，統計人員需要嚴格執行隨機分配來減少偏差。

品質管制　在資料蒐集中，必須協助實驗人員做好資料的品質管制。許多試驗條件不易完全控制，判讀資料常常有干擾雜訊，如何獲得更客觀、精確的測量，需要適合的統計方法來評估及監控資料的品質，以利將來進一步的研究。

高維度資料分析　由於檢測方法的進步，以及針對特定疾病相關基因診斷測試創新等，資料蒐集愈加容易。針對研究成千上萬的基因表現量，如何在這樣大筆資料中，在有限個數的細胞裡找到候選基因，有賴統計學家運用專業能力理出一個頭緒，讓研究在進入生物體實驗時就能鎖定較少的基因進行分析，以便可以解釋結果的資料。

臨床試驗假說的驗證　臨床試驗的設計是以人為施測對象，在合於倫理和道德的前提下進行的，因此試驗條件的設定、試驗的設計和執行、數據分析，都需要臨床醫師和統計學家的密切合作。

從一開始制定假說，也就是試驗的目標，比如想研究新藥是否比舊藥的療效好，統計學家需要和研究人員討論收錄病人的標準、主要療效指標，以及決定量測哪些生物指標等。在試驗期中，藥物使用劑量選擇、樣本數計算、風險評估、在何種條件下停止試驗等，每一階段都必須由統計學家提出客觀的證據，以適當的統計方法來驗證假說是否成立。

目前美國范德堡大學醫學研究中心，針對進入中心的肺癌患者至少要做25種基因篩檢，根據這25種篩檢結果選擇最好的用藥。為何是25種？哪種組合最好？就是由統計學家來指導。

如何成為好的統計學家

21世紀生物醫學統計已儼然成為當今的熱門顯學。在美國，藥廠需要大量的生物統計人才參與新藥的臨床實驗設計和資料的處理。政府機關像美國食品藥物管理局及國家衛生研究院，也需要統計學家來整合資訊，為群眾把關。在美國要申請一個研究計畫，都必須有統計學家背書。一些好的期刊文章發表之前，也必須經過統計學家予以檢驗。生物統計學家既然扮演如此重要的角色，怎樣才能成為一位好的統計學家呢？一位好的生物統計學家必須具備下列5個條件。

使命感—統計學家必須有幾分證據說幾分話，不因個人的立場或價值取向不同而任意選擇相關的證據來解讀，必須有陳述事實的使命。
道德感—以人為本，思緒要永遠站在病人這一邊，為人類謀福利。
專業性—統計學家除了必須具有數學、統計、電腦等相關知識外，還必須擁有生物學的知識，真心投入相關領域的研究。
前瞻性—生物技術日新月異，身為一個統計學家必須不斷鞭策自己學習新知識。
社會責任—在資訊爆炸的時代裡，醫療訊息充斥，民眾各自解讀資訊而易造成誤導。統計學家必須了解自身的社會責任，嚴謹分析，小心地解讀資料所帶來的訊息，因為每一份解讀結果對社會的影響是無窮的。

未來經由癌症基因檢測，標靶藥物透過基因醫學研究勢必得以讓癌症治療進入量身訂製的新時代。未來在美國，生物統計學家是很好的一個行業，因為每一個嚴謹的研究計畫，從初期的實驗設計、過程中的資料分析以及最終的文章發表，到處都可以看到生物統計學家的積極參與，因此這是一份非常重要、吸引人且具有挑戰性的工作。將來，也唯有生物統計學家和生物醫學研究人員的合作，才能使生物醫學研究的推展更順利。

五四運動時曾經打倒過一位「差不多先生」，認為他該對中國的積弱負些責任。現在時代不同了，科技的進步使我們覺得，也許到了該為他平反的時候。因為絕對正確的數字往往不可能或難以獲得。凡事只要差得不多，比根本不知道好太多了。統計學家是否該選差不多先生為他們的守護神呢？

資料來源

《科學發展》2011年7月，463期，6 ~ 11頁

統計(18) 科發月刊(5210)

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