人類乳突病毒與子宮頸癌
99/06/09
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許耿福｜
成功大學醫學院附設醫院婦產科
2007 年底，醫學界對於子宮頸癌的防治有一個重大的突破，那就是人類乳突病毒（Human Papilloma Virus, HPV）疫苗的上市。隔年，德國學者霍森（Harold zur Hausen）教授也因發現並證明 HPV 與子宮頸癌發生的關聯，而獲頒諾貝爾生理或醫學獎。子宮頸癌有可能就因為 HPV 疫苗的全面接種而被撲滅。
HPV 與女性生殖道器官病變息息相關，包括子宮頸癌前病變、子宮頸癌、尖形溼疣—俗稱的「菜花」等，它也與身體其他部位的腫瘤，如外陰、肛門、陰莖與口咽部的鱗狀上皮細胞癌、皮膚疣、復發性呼吸道乳突瘤等有關。
目前已知 HPV 病毒型約有 100 種，其中約 40 種會引起肛門及生殖道感染。感染生殖道的 HPV 可分為兩大類型：一是與侵襲性子宮頸癌、外生殖器癌相關的高致癌性病毒型；另一是導致生殖器疣及良性子宮頸病變的低致癌性病毒型。
根據民國 94 年國健局臺灣地區 HPV 流行病學計畫的研究結果顯示，女性的 HPV 感染盛行率約 15％，其中 HPV-16 與 HPV-18 是最常見的高致癌性病毒型，其盛行率在子宮頸癌病例中占 70％。HPV-6 與 HPV-11 則是最常見的低致癌性病毒型，造成約 90％ 的生殖器疣（尖形溼疣／菜花）。
HPV 病毒學
HPV 的外殼蛋白質是由 360 個 L1 蛋白，以及約 12 個 L2 蛋白所構成，加上包覆在其內的環狀雙股病毒 DNA，就形成一個結構完整，具感染力，直徑約 55 奈米的病毒顆粒。HPV 不具包膜，因此不像水痘、帶狀疱疹、麻疹病毒等會因包膜受損而失去活性，反而對外在環境有極高的抗性，在攝氏 100 度的高溫下需 1 小時才會使其完全失去活性，要經高壓及 70％ 的酒精消毒才可完全消滅它。
以 HPV-18 為例，它的結構可分為兩個功能區：晚發性蛋白與早發性蛋白。晚發性蛋白包含 L1 及 L2，是 HPV 外殼的主要成分。早發性蛋白則由 6 個基因片段（E1、E2、E4、E5、E6 及 E7）組成，負責調控病毒的複製、轉錄及細胞的癌化過程。在與癌症相關的 HPV 中，E6 與 E7 基因會干擾正常細胞複製的周期，並分別與腫瘤抑制基因 p53 及 Rb 腫瘤抑制蛋白結合，使其抑制細胞增殖的功能喪失，進而導致細胞大量增生。
HPV 通常是經由性行為傳染，非插入性的性接觸也會傳播，極少數是經由母嬰垂直感染，理論上也有可能經由不具生命的媒介傳染。統計上，女性若年紀輕就有性經驗，擁有多個性伴侶，經常更換性伴侶或性伴侶擁有較複雜的性經驗等，都會增加 HPV 感染的機會。
HPV 感染的病理變化
子宮頸癌前病變或子宮頸癌，大多出現在子宮頸鱗狀上皮與柱狀上皮的交界地帶，這地方也稱為轉化區，是子宮頸內柱狀上皮逐漸發生鱗狀上皮化的區域。由於轉化區的細胞層少，組織較薄，且當中的細胞較不成熟，因此對於傷口與感染的防護都較脆弱，特別容易發展成癌前病變或癌症。但除子宮頸外，人體其他部位也有轉化區，如肛門與直腸交界、上呼吸道等，也很容易受到HPV的感染。
HPV 在進入宿主子宮頸基底膜細胞之後，便會脫去病毒外殼蛋白質，並把它的 DNA 移至宿主細胞的細胞核中，以游離的方式存在，並利用病毒本身的早發性蛋白 E1 及 E2，隨著宿主 DNA 一同進行複製。HPV 所造成的病兆是由於受感染的組織產生變異，因此可依發生變異的範圍及嚴重程度分級。
輕度（第一級）子宮頸癌前病變（CIN 1）的定義，是輕微的細胞形態變異，只有基底膜以上三分之一厚度的子宮頸上皮出現病變細胞。與第一級病變相關的 HPV 病毒型相當多，其中以高致癌性 HPV-16 病毒型最常見，約 26％。多數的 CIN 1 可在較上部的表皮組織中層發現空洞細胞，空洞細胞是一種角質細胞，特徵是有一個洞穴狀的空泡包覆細胞核，細胞核相當大，且有不規則的細胞核外層，空泡細胞可做為 HPV 感染的指標。
重度（第二、三級）子宮頸癌前病變（CIN 2／3），絕大多數都是受到高危險性病毒型（HPV-16、18、31、33、45、52 或 58）長期感染所造成的。主要的致病機轉是 E2 病毒基因蛋白調控 E6 及 E7 的作用失效，使 E6 及 E7 過度表現，導致基底膜細胞的調控失控，增加細胞突變發生的機率，隨著突變不斷累積終而造成重度癌前病變或癌症。
第二級子宮頸癌前病變（CIN 2）的定義，是基底膜以上三分之二厚度的子宮頸上皮出現病變細胞。第三級子宮頸癌前病變（CIN 3），是基底膜以上三分之二至整層的子宮頸上皮都出現病變細胞。侵襲癌則是惡性細胞穿透基底膜，侵入表皮下的基質。在重度子宮頸癌前病變的過程中，HPV 病毒的晚發性蛋白 L1 及 L2 幾乎不會表現作用，因此病毒微粒不會釋放到體外，就算有也是非常微量。
HPV 感染的自然進程
無臨床症狀的感染 大多數的 HPV 感染都是暫時性且不具臨床症狀，人體受到感染後約 3 至 6 個月便會產生細胞免疫反應，抑制 HPV 在體內的增殖，因此 90％ 以上的感染可以在兩年內自然把病毒廓清排出。目前還無法確知細胞免疫反應是否能使 HPV 感染完全根除，或只是抑制病毒的複製，使體內病毒量低於現今技術所能夠測到的數量。
臨床上發現部分受 HPV 感染的婦女，在懷孕或免疫能力缺損期間，原本已經自然消失的生殖器疣會復發，這或許是因為身體免疫能力降低，HPV 基因的複製不再受抑制，所以從無症狀的長期潛伏狀態再度轉變為活躍發病。
有臨床症狀的感染 在受到 HPV 感染 3 至 6 個月後，如果身體沒有產生適當的免疫反應，HPV 便可能引起生殖器疣及輕度子宮頸癌前病變。持續的 HPV 感染，特別是受高危險性病毒型（HPV-16、18、31、33、45、52 或 58）的感染，在經過數年之後，可能發展成重度子宮頸癌前病變或侵襲性子宮頸癌。
一般來說，受 HPV 持續感染約 4 至 5 年，容易演變成嚴重的重度子宮頸癌前病變。這類病患的癌化傾向較高，若放任不予以治療，9 至 10 年後部分病變會惡化成為侵襲性鱗狀上皮細胞癌。子宮頸癌的病程似乎會隨著時間有一定的發展程序，從高危險性 HPV 病毒型的持續感染開始，導致子宮頸癌前病變，最終形成侵襲性子宮頸癌。許多個案顯示，並不需要經過第一級子宮頸癌前病變階段，就可直接出現第二、三級子宮頸癌前病變。
另外，有某些因子與病毒持續感染或感染惡化相關，包括合併感染不同的 HPV 病毒型、高病毒量等。雖然 HPV 的感染與子宮頸癌的形成關係密切，但大部分受感染的婦女並不會產生子宮頸癌，顯示其他原因也與子宮頸癌的形成有關。若患者本身的免疫能力缺損，如細胞免疫反應不足或 HLA 人類白血球抗原的基因多樣性，以及其他環境因素，如吸菸或長期使用口服避孕藥等，也會促進HPV的感染，使病變的發展傾向惡化。
少數受高危險性 HPV 感染的病患會演變為第三級子宮頸癌前病變，若不及時診治，可能會演變為侵襲性子宮頸癌。在侵襲性子宮頸癌階段，癌細胞可能擴散到鄰近的器官，如子宮頸旁組織、子宮體或陰道、淋巴結，甚至侵襲至膀胱及直腸，或經血行而轉移到其他器官。
HPV 疫苗
HPV 感染顯然與子宮頸癌發生有強烈的關聯，科學家在十幾年前就開始研發 HPV 疫苗，以阻絕 HPV 感染。從 1999 年開始臨床試驗，2007 年底第ㄧ支 HPV 疫苗終於上市。
目前市面上有兩種 HPV 疫苗，一是使用桿狀病毒技術的兩價疫苗（HPV-16、18）（商品名 CERVARIX®），另一是利用酵母菌基因重組技術的四價基因重組疫苗（HPV-6、11、16、18）（商品名 GARDASIL®）。兩種疫苗都屬於預防性疫苗，是重新組合晚發性病毒外殼蛋白 L1 的基因重組疫苗，使用由 L1 外殼蛋白五聚體自然聚集的類病毒微粒（virus-like particle, VLP）。VLP 含有病毒外殼蛋白但不含病毒 DNA，能夠讓身體在不發病的情況下誘出體內抗體，以保護身體免於病毒感染。
四價疫苗目前已經在多個國家上市。在第三期試驗中，證實接受疫苗組的持續感染率比安慰劑組降低了 90％，對於 HPV-6、11、16、18 引起的子宮頸癌前病變（CIN 2／3）有 100％ 的保護效力。
在第三期試驗中，也顯示兩價疫苗能夠在 99.8％ 的接種者體內，有效產生疫苗所涵蓋的 HPV 病毒型的抗體。疫苗所誘導出的 HPV-18 抗體，比自然感染高出 80 倍，HPV-16 則是 101 倍；對於預防 HPV-16、18 的感染發生達 96.9％；對於為期 12 個月的 HPV-16、18 持續感染，預防效益更可以達到 100％。另對於由 HPV-16、18 所引起的子宮頸癌前病變，也有 100％ 的預防效果。
目前市面上只有 HPV-16、18 疫苗，但子宮頸癌中只有約 70％ 的病例可以找到 HPV-16 或 18 病毒 DNA，因此醫學界正在努力研發多價疫苗。相信在不久的將來，施打多價 HPV 疫苗將可以大大提高 HPV 的預防感染效果，進而防止子宮頸癌的發生。
