從紅龜粿印模到分子模版
96/11/06
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周澤川｜
成功大學化學工程學系
分子模版（molecular imprinting）可能是一般讀者較生疏的名詞，其實在日常生活中常出現與分子模版類似的現象。例如赤腳不小心踩在未乾的水泥地上，當水泥乾後，腳印的大小、形狀只能適合踩出這腳印的腳掌。又如由紅龜粿的印模印出來的紅龜粿乾燥變硬後，任何一件日常生活中的物件都不能像這塊變硬的紅龜粿般，幾乎百分之百地密切吻合於紅龜粿印模上。
分子模版就是把紅龜粿印模縮小成一個分子。各種分子都有它的形狀、大小、親水性或疏水性等特性，一個分子如果像紅龜粿印模一樣印在另一種如米糕一樣軟軟的材料上，當材料乾了變硬，就會呈現和這個分子的形狀、大小一樣的印模。
用紅龜粿印模印出許多紅龜粿是件容易的事，但如何拿一個分子紅龜粿印模印在另一種軟軟的物質上呢？這物質又是什麼物質？被這分子模子印完後如何讓它變硬？如何把這分子拿走而成為所謂的分子模版？分子模版的科技何時開始？目前進展如何？有什麼用途？
在1906年就有人提出分子模版的想法，但直到1931年，俄國科學家玻利亞可夫（M. W. Polyakov）才成功地利用苯、甲苯等有機分子為模子放入矽膠，然後使矽膠固化做成固態二氧化矽苯分子模版。做出的含苯二氧化矽固體經粉碎後，用可溶解苯的溶劑把埋在二氧化矽固體粉末表面的苯溶出，這些二氧化矽的粉末表面上便會有苯分子的模印。用這些粉末去吸附含有苯與其他多種有機分子的混合物溶液，發現苯吸附得最多，他種分子則很少，這具有特殊吸附苯能力的分子模版是當時創新的成品。
這種分子模版的特性很快地應用於氣體層析儀層析管柱的填充物。用得最廣泛的是利用這種分子模版技術生產香菸的濾頭，這種濾頭大約長1公分，直徑與香菸直徑相同，是一些外觀看起來像棉花的材料，事實上是利用尼古丁分子為模子，然後以類似玻利亞可夫的方法製造尼古丁分子模版而製成的。這種濾嘴（濾頭）可把大部分的尼古丁吸走，但其他成分仍能通過濾嘴。
1949年3月17日，狄卡在費城法蘭克福研究院演講，他的分子模版實驗獲得極大的迴響。這種以無機分子為模版材料製成的分子模版，可應用於混合物的純化、薄膜層析、觸媒（催化劑）、細胞分離或培養等。但這種無機材料的缺點是穩定性不好，模版的品質不易控制，因此就有科學家想利用有機物製造分子模版。
德國科學家歐福於1972年提出利用有機物單體與分子模子混合後，經高分子化由液體轉變成固體再把固體粉碎，類似無機材料的分子模版製法。這方法一被提出，對分子模版的科技研究造成很大的衝擊，與這技術有關的論文發表數由1980年代每年約20篇，到1990年代增加至60篇以上。在2000年於英國卡迪夫城召開第1屆分子模版國際學術研討會，去年（2006年）是第4屆分子模版國際研討會，論文數約200篇，與會專家學者約300人，足見這項技術的重要性。
筆者的研究室以生物分子模版的研究為主，尤其著重在蛋白質分子上，這種分子模版可能取代現有生物界的抗體，應用於晶片分析、生物分子純化、生物感測與醫療技術等。
把蛋白質分子泡在可形成固體的液態單體分子的有機溶液中，這些單體分子可與蛋白質分子作用，吸附在不同的位置上，例如單體分子是疏水性，便會吸附在蛋白質疏水性的部位；單體分子的親水性官能基會吸附在蛋白質表面親水性的部位，各類單體分子依它們性質的不同吸附在蛋白質分子表面上不同的部位。
經過高分子化後，圍繞著蛋白質分子的液態單體分子就成為固態，這種固體可用一種藥品（如胰蛋白酵素）把蛋白質溶掉而不破壞高分子材料，在高分子材料的表面上就會形成許多與蛋白質形狀、大小、官能基相同分布的孔洞。因為各種蛋白質的大小、形狀及表面親疏水性區域分布情形不同，所以利用溶解酶蛋白質分子所形成的高分子模版上的洞，只有這種酶蛋白質最易吸附上去，這種現象可以用來設計生物感測器、純化生物分子、製藥等。
在設計分子模版上，可採用各種方法去了解分子模子與各種形成固態高分子的單體分子間的作用力，其中常被使用的是微卡儀。利用它可量出單體分子與分子模子間的作用力大小，這些數據可用來設計分子模版，這模版就會選擇性地吸附分子模子這一種分子。這種特殊選擇性功能就如紅龜粿印模印出的紅龜粿形狀，硬化後能互相吻合現象的應用，只是分子很小，我們看不到，而紅龜粿或紅龜粿印模看得到而已。
舉例說明分子模版技術的應用如下：
（1）利用分子模版製成陣列式生物感測器系統，這系統含有感測信號處理、微流體取樣、微電池、無線傳輸等功能，只要一滴血或尿，就可得到體內某種疾病的生物指標分子的濃度，如血糖、三酸甘油脂、膽固醇等。經由這系統，可把量到的信號以無線傳輸方式傳到手機，再由手機傳到醫院的電腦中，醫生在醫院內就可了解病患的病情，這是較前瞻性的醫療照護。
（2）把癌細胞外膜的特殊分子當分子模子印在磁性奈米粒子的外表上，這種分子模版可尋找癌細胞外膜的特殊分子，因而所得的分子模版奈米粒子可選擇性吸附在癌細胞上。然後利用變化磁場在癌細胞附近產生高溫殺死癌細胞，或可攜帶藥物或放射線藥物集中在癌細胞附近，如此可以營造區域性高藥劑濃度或放射線濃度殺死癌細胞。
（3）製造分子模版顆粒用於純化混合物，如以Ａ分子模子製成分子模版粒子，把這種粒子填充在管子中，若有Ａ與Ｂ二種混合物液體流過這填充管，則大部分Ａ分子會被吸住，而Ｂ分子大部分流出。下一步驟再把可溶解Ａ分子的溶劑倒入管中，把Ａ分子由模版上洗出來，把洗液的溶劑蒸發乾燥或用蒸餾方法分開溶劑與Ａ分子，就可得到Ａ分子的產品。這現象與原理正如玻利亞可夫或狄卡所製成的分子模版應用在氣體層析儀一般。
附錄
金雀異黃酮分子形成有機金雀異黃酮分子模版：金雀異黃酮是大豆的一種成分，是非常好的化妝品材料，也可應用於治療癌症。金雀異黃酮分子與單體混合後，在單體分子的氮原子與金雀異黃酮的氫氧官能基處產生氫鍵，混合液體經高分子化而成固體粉末。因為這種高分子固體不溶於可溶解金雀異黃酮的溶劑，所以把粉末泡入溶劑半天後，再經乾燥就可製成具有記憶性的奈米孔洞，也就是只有金雀異黃酮分子能塞入這孔洞內。因此把這種分子模版的粉末泡入豆漿後，撈起來再把粉末泡入清水中，則清水中就有許多金雀異黃酮分子，把水蒸發掉就可得到金雀異黃酮成品。
接觸分子模版技術：材料有兩片玻璃、分子模子（以蛋白質為例）、單體分子，起始劑、有機矽烷化學品等。步驟１是上玻璃片清洗後用有機矽烷化學品處理，使玻璃表面由親水性變成疏水性。把這玻璃片放入溶有蛋白質的溶液中，蛋白質分子就會在玻璃表面形成一層分子膜，這就是蛋白質分子印章。步驟２是下片玻璃也用含有不飽和有機矽烷類化學品處理，然後在玻璃表面滴一滴含有單體分子、起始劑等的液滴，並旋轉分散液滴成膜。步驟３是用蛋白質分子印章印在下片液滴膜上後照射紫外線，使其高分子化而成為固體。固化後，撕開上片玻璃片再用溶劑去除蛋白質分子，乾燥後就得到分子模版成品。
掃描電化學顯微鏡 掃描電化學顯微鏡是把樣品基材和微探針電極置於含電解質溶液的電解槽中，當探針電極慢慢靠近基材表面時，發生電化學反應而產生法拉第電流。探針電極可作三維掃描，同時把法拉第電流轉化，而得知基材表面形貌，並可推導相關電化學反應。這些電化學反應主要發生在探針電極和樣品基材上。
