明星昆蟲：鋼彈蚊子–病媒蚊機器戰士
102/01/08
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卓岳｜
國家衛生研究院分子與基因醫學研究所
陳俊宏｜
國家衛生研究院分子與基因醫學研究所
有一個遙遠的星球正遭受被邪惡勢力控制的敵人入侵，科學家正在打造一個全新的生化機器戰士來抵抗入侵者。這些生化機器戰士外形雖然和入侵者十分相似，但他們擁有一顆正義的心，不受邪惡勢力干擾……
這也許是某一集《鋼彈機器戰士》漫畫的情節，但也是你我身邊正在發生的事件，場景就在你我居住的地球。不同的是，致命的敵人不是外星人，而是原本已經生長在同一星球的生物。從億萬年前開始，牠傳播疾病，也為害後輩的人類。幸運的是，科學家正在打造一個全新的生化機器戰士來抵抗這些致命的敵人。
什麼是我們的生化機器戰士呢？生化機器戰士正是從這些原有的生物敵人改造而來的，在它們身上安裝的「正義之心」是可以抗拒疾病傳播的遺傳設計。目前科學家的更高階設計是把傳播疾病的生物和生化機器戰士結合，只讓擁有「正義之心」的後代誕生。
像這樣一個以往只出現在科幻小說中的情節，如今已經有部分實現了。這一位主角正是在昆蟲界中，因為傳播疾病而惡名昭彰的蚊子。近年來，新的科技發展讓這一部星球生物大戰掀開了新的一幕。即將上場的病媒蚊機器戰士正是能對抗登革熱病毒傳播的埃及斑蚊戰士「美狄亞」（Medea），經過自返核酸內切酶基因改造的瘧蚊戰士，和具有顯性致死基因的埃及斑蚊戰士。
蚊子能傳播許多疾病，光是瘧疾一項，每年就有超過兩億人感染，使得大部分還是兒童的一百萬人因此而喪命。雖然經過幾十年的努力，人們仍然沒有有效的瘧疾疫苗可以使用。利用化學藥劑撲殺病媒蚊的成果良好，卻留下抗藥性及環境汙染的問題。
科學家提出了一個生物防治策略：既然這些病原都得通過受到感染的雌蚊叮咬，才會傳染給人類，可能阻止疾病傳播的方法之一，便是改造蚊子成為可以抵抗病原體感染，如同給機器戰士攜帶一顆不受邪惡勢力干擾的「正義之心」。然而，更進一步的問題是，雖然能夠抵抗病原體感染，但不保證牠們就具有繁殖的優勢。反之，牠們很可能因為攜帶抗病基因，而比野生型蚊子更不容易交配與繁殖子代。畢竟野生型蚊子經過億萬年的演化，已經具有最適合生存的體適能。
如何改造這些「機器戰士」，使牠們能擁有繁殖的優勢，是一個非常值得探討的課題。如果人類得以克服以上的困難，也許就有辦法改造病媒蚊來防治傳染病。
病媒蚊機器戰士美狄亞
美國加州理工學院的學者想出了一個可以使特定基因在族群中擴散，甚至取代整個族群的新方法。依照這一個方法創造出的病媒蚊機器戰士被命名為「美狄亞」（Medea）。
美狄亞是希臘神話中的悲劇人物，她是太陽神的孫女，也是英雄依瓦頌（Easun，又稱作Jason）的妻子。美狄亞與前來尋找金羊毛的依瓦頌一見鍾情。為了依瓦頌，美狄亞背叛她的父親，甚至還殘忍地殺害了她的弟弟。不料，依瓦頌後來竟然移情別戀，讓美狄亞由愛生恨，把自己和依瓦頌親生的兩名稚子殺害洩憤。這一個故事也是希臘神話中的三大悲劇之一。
這一個希臘神話與族群遺傳之間又有什麼關聯呢？先讓我們以赤擬榖盜甲蟲（Red Flour Beetle）來說明吧！
在1992年，堪薩斯州立大學比曼博士（Dr. Richard W. Beeman）帶領一支研究赤擬榖盜甲蟲的團隊，在分析某一品系的遺傳行為時，發現有母親殺害子代，以斷送攜帶父系基因型子嗣的現象。但和希臘美狄亞神話不同的是，這一種甲蟲並非把子代全部殺掉，而是只讓擁有和母系基因型相同的子代存活下來。這一種只有像媽媽一樣的甲蟲才能存活，和爸爸一樣的子代則一律無法孵化的甲蟲品系，便被依照殺害親生子代的美狄亞來命名。
雖然在當時比曼博士並不知道美狄亞品系篩選特定基因型的分子生物學機制，但了解到美狄亞能透過母系來篩選特定基因。藉由數學模型的計算，我們知道美狄亞的基因型在族群中蔓延的速度相當迅速，因此美狄亞的確有改變族群基因組成的能力。這一種非孟德爾遺傳定律的遺傳因子，經常被稱作「自私遺傳因子」。自私的遺傳因子（單基因或基因群）能夠一代一代地傳遞自己的基因，在族群裡，它們比一般遵循孟德爾遺傳定律的基因散布得更多、更快。
換個角度想，如果能把「正義之心」—也就是能抵抗病原體的基因，藉由如美狄亞的自私遺傳因子導入野生型蚊子的族群中，也許經過數代以後，蚊子族群便可以「改邪歸正」，通通變成不會傳播疾病的品系。因此，如果能掌控美狄亞，也許就有機會改變病媒蚊的族群基因型，而能防治疾病的流行。
後來，加州理工學院的研究團隊決定自行合成人工的美狄亞。他們推論美狄亞應該擁有兩個特徵：第一是有個藉母系傳遞的毒素，去消除沒遺傳到母系美狄亞基因的子代；另外，有一個能中和毒性的解藥，讓遺傳到母系美狄亞基因的子代可以不受毒害，並且正常地發育。
研究人員用微核酸做為毒素，藉由母系啟動子作用，抑制胚胎發育所必須的MyD88蛋白質，因而讓胚胎無法進一步分化而死亡。雖然MyD88被微核酸抑制，但如果在胚胎時期，能夠精準地在某一個恰當時間點補回不受微核酸所辨認的MyD88，改造後的MyD88就是一種完美的解藥。
科學家巧妙地把毒藥與解藥的設計，安插在美狄亞雌蟲的配子形成的過程中。在減數分裂以前，所有的配子（卵）都會由母系細胞質遺傳到微核酸毒藥，以摧毀MyD88的信息核醣核酸；未來如果不補充MyD88，胚胎便就會死亡。在減數分裂後，染色體會分離，有一部分配子會獲得能隨後表現的解藥，也就是說，擁有改造後MyD88的美狄亞基因組胚胎，得以繼續存活發育。
在染色體分離後，另一群只有遺傳到微核酸，但是沒分配到美狄亞基因組的胚胎，就不再繼續發育。由於只有獲得美狄亞基因組的子代才能繼續存活，因此攜帶這一個特定基因的子代會不斷增加，直到把族群完全轉換掉。
這種原型機的組裝策略已經在果蠅裡完成初步的測試。在果蠅的實驗中，研究人員一開始把有美狄亞的果蠅與正常果蠅以一比三的比例在同一環境中飼養，經過九至十一個世代後，族群內所有的果蠅都帶有美狄亞基因。這代表只要經過短短幾代，美狄亞的品種不但能夠與正常的野生品種競爭，而且如預期地擁有強大轉換族群基因型的能力。這是人類第一次人工合成出一個自私基因，並且改造族群的基因組成。
如何在病媒蚊上重複出相同的實驗結果，仍然是科學家的一項重要研究課題。目前加州理工學院以及我國國家衛生研究院的研究團隊，正想辦法突破昆蟲在不同物種間的藩籬，期待能夠打造出可以對抗登革熱病毒傳播的埃及斑蚊的機器戰士美狄亞。
瘧蚊機器戰士
英國倫敦帝國學院的分子生物學家所領導的病媒蚊機器戰士研究，則是把目光集中在另一個自私基因—自返核酸內切酶基因（homing endonuclease genes, HEGs）—上。他們以瘧疾的病媒蚊—甘比亞瘧蚊—為對象，利用一種存在於真菌、植物和細菌上的自私基因—自返核酸內切酶基因─會自我複製在染色體上的特性。這一個基因同樣不遵循孟德爾定律，會自我複製以增加在族群中的出現頻率。就數學模型的模擬結果來看，它會隨著時間的增加而逐步增加在族群中的出現頻率。
研究人員培育出擁有基因轉殖的瘧蚊，殖入由精子細胞啟動合成的自返核酸內切酶基因I- SceI，並且在另一個同源染色體上安置螢光蛋白基因，同時在基因後端安裝一個自返內切酶基因I- SceI的切割位點。當生殖細胞的核酸內切酶基因開始表現時，便會切割另一個染色體的螢光蛋白基因的位點，並且在這個位置上複製自己的內切酶基因序列，因而破壞了螢光蛋白的表現。因此，研究人員可以藉由偵測瘧蚊的螢光比率，來估算這個自私基因在族群中的數量。
相關的研究結果顯示，HEG基因確實可以在族群中迅速擴散。在實驗一開始，僅有百分之一的實驗蚊具有HEG基因，在經過大約十二代以後，這一個比率可以上升到60％。這個在病媒蚊上完成的試驗，證明了自私基因HEG也有改變族群的能力。然而，僅增加I- SceI在族群中的豐度，並無法真正地改善疾病的傳播。研究人員正在想辦法改造自返核酸內切酶基因，讓它能辨認新的切割位點。如果未來可以用它來辨認及破壞會傳播疾病的基因，便可以用它來打造病媒蚊機器戰士HEG。
身經百戰的埃及斑蚊戰士
英國牛津大學的牛津昆蟲科技公司的「帶顯性致死基因昆蟲的釋放」（release of insects carrying a dominant lethal, RIDL）技術，是一種真正應用到生物大戰中的實際產品。RIDL所採用的技術，幾乎和科幻小說《侏羅紀公園》裡控制恐龍的方法一樣。
在《侏羅紀公園》中，恐龍的基因被改造，使得恐龍無法自己產生離胺酸，而必須從外界攝取、得到離胺酸。如果恐龍不能從外界攝取到含有充足離胺酸的食物，在12小時內，牠們就會陷入昏迷，然後死亡。這些恐龍經過遺傳工程的處理，無法在野外生存，只能生活在人造的侏羅紀公園內。
Oxitec的RIDL則是讓埃及斑蚊只能存活在能夠提供四環素抗生素的限制環境中（如同侏羅紀公園一樣），它的基本原理是利用遺傳工程，把可以被四環素抑制的「顯性致死基因」導入埃及斑蚊的基因體內。當這些基因轉殖蚊生活在四環素環境中，致死基因會因為四環素的抑制而不表現。但是當幼蟲或成蟲被置放到野外時，因為失去了四環素的保護，這些顯性致死基因就會啟動一個正回饋迴路，製造出大量致死基因而把牠們殺死。
Oxitec把這些帶有顯性致死基因，失去四環黴素就會死亡的轉殖蚊，從四環素培育工廠釋放到野外。牠們能夠正常地與野生雌蚊交配，但是生下的後代因遺傳到顯性致死基因，在沒有四環素的自然環境下會自行滅亡。從最近在英屬開曼群島與馬來西亞的田間實驗結果看來，這個策略似乎能夠成功地降低病媒蚊的數量。
接下來，Oxitec製造出專治雌蚊的基因轉殖埃及斑蚊。他們在這種蚊子的基因組內，把具有雌性專一性表現的肌動蛋白基因安置在四環素抑制的致死基因上。由於這蛋白基因在雄性個體的表現量很低，因此雄性蚊不會受到影響；相對地，雌性個體就只能存活在有四環素的環境中。
如此一來，雌蚊會表現出雌性專一性的顯性致死基因。因此在沒有四環素的野生環境中，大量的致死基因表現會破壞雌蚊的飛行能力。蚊子如果喪失了飛行能力，在自然界中等同被宣告死亡。然而，雄性基因轉殖蚊仍然可以正常發育至成蟲階段，並且繼續和野生型雌蚊交配。這樣一來，釋放轉殖蚊的工作可以簡化成散播蟲卵，而不需要使用較難運輸，並且需要篩選性別的成蟲。未來在病蟲害綜合管理上，這一個技術可以獲得更高的便利性。
生物倫理爭論
這些病媒蚊機器戰士有的還在研發階段，大部分還未到送上戰場測試能力的地步。但是，研發者都會被要求回答「是否會造成物種和生態的失衡」。
以美狄亞與HEG來說，的確會在病媒蚊的族群基因庫中，導入一段人工合成的基因序列。就某種程度而言，它們的確會干擾生物的多樣性。但是以生態的角度來看，這些防治方法對病媒蚊不會造成如同施放化學藥劑，而導致族群滅亡的事件；相對地，還能保留物種在大自然中持續占領合適的區位，以扮演在生態系中應有的角色。
相對而言，RIDL比較不會有基因導入性的考量。缺點則是必須一再地施放，不像自私基因一樣，以少量施放便可以達到自動轉換族群組成的能力。利用這些基因轉殖蚊來防治疾病，的確是一種全新的策略，就生物倫理而言，它可以保持這物種生存在地球上，而僅改變牠們傳播疾病的能力。
基因轉殖蚊未來是否能施放在真實的戰場上，需要更多生態田野的研究。在尋求完美生態多樣性與拯救人類免於感染疾病之間，這些研究在未來仍然有許多的討論空間。
