菸草可用於製作流感疫苗

程式化一鍋合成法（Auto-CHO）是人類史上第一個自動化合成多醣分子的方法。科學家設計出帶有保護基的「醣單元」，並建立龐大資料庫，資料庫程式會自動依據醣單元的反應速率設計合成步驟，僅需數分鐘至數小時就能合成出欲研究之多醣分子。（圖／義守大學ISU科轉團隊繪製）

多醣分子排列組合多樣，醣分子抗原決定人類ABO血型

在生物體內含量豐富的醣分子，扮演的角色非常多，例如流行性感冒與醣分子有關，人類血型也是由醣分子的排列決定。醣分子加上脂類稱為醣脂，加上蛋白質稱為醣蛋白。人體內有8~9種基本單醣，包括葡萄糖、半乳糖等，決定A型血、B型血、O型血的抗原，便是由半乳糖等單醣分子組成的醣脂結構。由單醣組成的多醣分子，排列組合的複雜程度遠遠高出核酸和蛋白質。

紅血球的表面全覆蓋著醣分子（右上，圖／ National Research Council, 2012）。人類的 ABO血型系統正取決於紅血球表面上的A、B、O抗原，這三種醣脂分子都由數個單醣連接而成。（圖／義守大學ISU科轉團隊繪製，Icon made by Pixel perfect from www.flaticon.com）

含有酮或醛等「官能基」的單醣，在組合成多醣分子時，每個單醣都有3~4個不同的部位要連結，且連結處還有立體結構（左旋或右旋）的差異。以4個單醣連結的多醣分子為例，它在排列組合上有1,500萬種以上的可能性。「程式化一鍋合成法」利用不同「保護基」影響單醣分子的反應速率，建立資料庫，然後只要將多醣的序列輸入電腦資料庫，就能在短時間內合成出指定的多醣分子。

「Auto-CHO」遇上「AI」 五萬種「醣單元」任挑任選

翁啟惠團隊設計出帶有保護基的「醣單元」，資料庫根據反應速率設計合成步驟，產物形成後，把保護基去掉，純化出多醣分子，合成時間僅需數分鐘至數小時。「我們一開始只設計出100個醣單元，但簡單的多醣就至少1,500萬種，有各式各樣的序列，需要很多醣單元。後來我們讓AI（人工智慧）用這100個醣單元的性質去學，預測設計出5萬個醣單元，實驗室已驗證加入AI技術可提高準確度。」翁啟惠指出，5萬種「醣單元」現在已公開到網路上，供研究人員取用。

程式化一鍋合成法可以合成出各式各樣的醣分子，其中也包括癌症疫苗。「我們用醣探針去尋找僅在癌細胞上有的醣分子，可以作為設計疫苗的抗原。過去的研究一直著重在蛋白質，但從來沒有發現過，因為癌細胞上的蛋白質和正常細胞沒有太大差異；可是醣分子不同，醣分子不像蛋白質那麼大，是小分子，所以容易找出癌細胞才有的獨特醣分子」，翁啟惠團隊已找出由六個單醣組成的寡醣分子「Globo H」、六醣分子醣脂質「SSEA4」等。

台灣研發癌症疫苗 醣抗原、醣脂佐劑獨步全球

疫苗接種要產生「主動免疫」的效果，讓人體產生對特定抗原的免疫力，必須能有效刺激人體內的淋巴球（B細胞和T細胞），以製造出抗體。T細胞可以將B細胞分泌的原始抗體「免疫球蛋白M」（IgM）轉換成「免疫球蛋白A」（IgA）和「免疫球蛋白G」（IgG），使抗體的功能更好、保護力更持久，甚至產生長期免疫記憶，未來若遇到類似的抗原，便能很快再次製造出抗體。

「Globo 系列」在細胞內的作用機制：阻斷「β-3-GalT5」的基因表現時，醣分子「SSEA4」、「Globo H」的表現量會下降，使得受體互動蛋白「RIP」從在細胞轉移過程中扮演重要角色的酪氨酸激酶「FAK」複合物中解離；分離出的「RIP」與Fas偶聯死亡區域蛋白「FADD」結合，便可活化調控細胞凋亡過程的胱天蛋白酶「Caspase–3」、「Caspase–8」，促進乳癌細胞凋亡。參與此過程的其他重要分子還包括岩藻醣轉移酶「FUT2」、唾液酸轉移酶「ST3GaL2」、內膜蛋白「CAV1」等。（圖／Po-Kai Chuanga等人）

當前使用「Globo H」等多醣分子作為抗原的醣分子疫苗，還不太能引起生物體的免疫反應，且主要製造出的抗體是經由B細胞產生的「IgM」，很少經由T細胞產生的「IgG」，因此缺乏免疫記憶。為了解決這個問題，翁啟惠團隊將醣分子抗原接到蛋白質載體上製成疫苗，輔以佐劑增強免疫反應，以促成「IgM」轉換成「IgG」抗體，形成記憶性免疫反應。「疫苗一般是注射兩次，但癌症疫苗『Globo H』目前實驗階段需要注射九次，因為醣分子不易產生免疫反應，所以必須要有好的佐劑和載體」。

醣脂抗原「Globo H」是一種高度表達於多種人類癌細胞表面的六醣體分子，這些癌症包含乳癌、胰臟癌、肝癌、胃癌、肺癌等。第一代的「Globo H」癌症疫苗現正進行人體三期臨床試驗，「浩鼎公司的第一代疫苗是把『Globo H』接到載體蛋白『KLH』，用的佐劑是從甘草分離出來的『QS-21』；第二代疫苗是用與破傷風疫苗相同的『白喉類毒素』（DT）作為載體蛋白，用的是『C34』佐劑。」翁啟惠表示，醣脂質「C34」不僅可以活化免疫細胞，還可以誘發出大量具記憶性的「IgG」抗體，協助消滅癌細胞。

在癌症疫苗的研發過程當中，研究團隊也發現乳癌標靶醣分子「SSEA4」與癌症轉移的關聯，是一種「SSEA4」末端唾液酸化的六醣分子醣脂質，這種醣分子高度表現於乳癌細胞及乳癌幹細胞，尤其是在癌細胞開始惡化轉移的時候，但在正常細胞中幾乎不存在。換言之，倘若能夠確認減少癌細胞上「SSEA4」的表現量，即代表著該種治療癌症的療程，可以有效降低腫瘤細胞惡化的機率。