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皮膚幹細胞能幹啥好事

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王德華｜成功大學附設醫院皮膚部

黃子玲｜成功大學醫學院皮膚學科／生化學科

可曾想像有一天心臟損壞了，可重新訂做一個心臟；皮膚老化了，能換回年輕的嬌嫩肌膚，不用擔心歲月在身上留下痕跡；更有一天可以複製一個自己。這些看似科幻小說的情節，因為幹細胞研究的進步，有一天可能變成事實，而所帶來對人類社會、經濟、倫理的衝擊，可能不會比這些治療所帶來的興奮與成就少。

胚胎幹細胞與成體幹細胞

人體約有60兆個細胞，都是從精子與卵子兩個細胞結合後發育分化而成。受精卵在子宮中發育成胚胎，而胚胎幹細胞就像是一位「全能」的指揮家，指揮受精卵分化成3種胚層，在不需要的時候，又退居幕後，蓄勢待發。所有的幹細胞都具有能夠長時間自我分裂及自我重新補充，回到幹細胞未分化狀態，以及能分化成特殊細胞種類的3種特性。

當卵子受精後，從2個細胞分裂為4、8、16個細胞，再經歷桑椹胚、囊胚和孵化胚等不同階段，隨後分化成外胚層、中胚層及內胚層3個胚層。凡是取自早於囊胚期之前的幹細胞，就稱為「胚胎幹細胞」，這些細胞非常原始，可以經由特定的誘發條件形成各種胚層的細胞，進而分化發育成身體各種器官。

1981年，詹姆斯‧湯姆森（James Alexander Thomson）從小鼠的胚胎分離出胚胎幹細胞。幾年後，再從人類胚胎分離出胚胎幹細胞，並且在實驗室中培養成功。

成體幹細胞是未分化的細胞，存在於我們身體已分化的細胞、組織或器官中。簡單說，就是出生後存在於身體不同器官裡的幹細胞，包括腦、心臟、骨髓、牙齒、皮膚等。成體幹細胞數量很少，平時都處於休止狀態，當我們受傷時，這些細胞便會被活化以修補受傷的部位。成體幹細胞的研究近年來受到很大的重視，因為它沒有胚胎幹細胞的道德疑慮—胚胎是否生命，犧牲胚胎是否不道德？也沒有胚胎幹細胞可能在人體形成腫瘤的高風險。

以下就從人體最大的器官—皮膚，作一次皮膚幹細胞的巡禮。

奧妙的皮膚構造

正常的皮膚由表皮層、真皮層、皮下脂肪、皮膚附屬器（毛囊、皮脂腺、汗腺、豎毛肌等）、血管、神經等所組成。表皮層生生不息地生長、脫落，舊的細胞代謝後，就由新的角質細胞補替，這些新生角質細胞來自皮膚表皮底層的角質幹細胞。

相同地，毛髮掉了會再生長，也是來自幹細胞的分化生長。毛髮有生長期、退化期及休止期3段時期。豎毛肌連接到毛囊的地方有一隆起區域，稱為「毛囊隆起區域」，在這區域以上的毛髮並不會隨著毛髮生長周期變動。長久以來，科學家都認為毛髮是來自毛髮深層毛球狀部的基質細胞分裂分化而成。

雖然早期科學家認為毛囊幹細胞應該就是位於毛囊底部的基質細胞。但1960年代末，奧利佛‧魯斯（Oliver Ruth）的研究顯示，雖然切除基質細胞，皮膚的毛囊一樣能再生。我國孫同天院士與喬治‧柯特薩雷利斯（George Cotsarelis）及羅伯‧拉夫克（Robert Lavker）利用放射性物質標記毛囊幹細胞，發現毛囊幹細胞並不在大家認為的基質細胞部位，而是在毛囊隆起區域中，且這些幹細胞也可以分化成表皮的角質細胞。

因為這個發現，越來越多的科學家投入毛囊隆起區域幹細胞的研究，皮膚與毛囊的生長過程也就更清楚地為世人所了解。

多功能幹細胞

皮膚的真皮層有許多纖維母細胞，在傷口癒合時會增生、修復傷口，因此也許有幹細胞的存在。如果這些幹細胞能誘導變成骨頭、心臟、神經細胞等，那該有多好？

山中伸彌（Shinya Yamanaka）和高橋一俊（Kazutoshi Takahashi）在2006年成功地達成這個任務，自此奠定幹細胞研究新的里程碑。山中伸彌認為胚胎幹細胞領域的研究競爭激烈，在有限資源下，應該反其道而行，取得先機，即不是利用胚胎幹細胞來變成什麼，而是要從其他來源培養出胚胎幹細胞。在這觀念下，創造了誘導型多功能幹細胞。

他們挑選出與胚胎早期發育有關的24個基因，經過篩選最後剩下最關鍵的4個—Oct3/4、Sox2、c-Myc及Klf4。透過病毒轉殖技術使這4個基因感染小鼠的纖維母細胞，發現能夠誘導它們轉變成多功能幹細胞。

這種幹細胞主要的優勢在於迴避了胚胎幹細胞研究的倫理爭議，透過自體的皮膚纖維母細胞培養出幹細胞，也可以避免捐贈者和受捐者之間的免疫排斥問題。在山中伸彌的研究發表後1年，魯道夫‧堅尼許（Rudolf Jaenisch）研究小組成功地利用這種細胞治療患有遺傳性疾病—鐮狀細胞貧血症—的小鼠，為人類遺傳病的治療帶來一線曙光。

皮膚神經脊幹細胞

2004年，瑪雅‧西柏百隆（Maya Sieber-Blum）在探討皮膚神經細胞來源時，無意間發現了皮膚中的神經脊幹細胞。

對皮膚裡觸覺細胞的來源一直有爭議，有人認為來自於胚胎的表皮，也有人認為來自於胚胎神經脊。胚胎神經脊來自於外胚層，是一個短暫存在的胚胎結構，神經脊細胞後來會分化成神經細胞、牙齒母細胞、腎上腺髓質等。皮膚中的神經細胞照理應源自神經脊細胞，然而這些細胞位於何處？瑪雅的團隊在小鼠身上發現這些細胞位於毛囊隆起區域與毛囊外根鞘的內層。2011年，又在人體皮膚的相同部位發現同樣有一群源自於神經脊且高度未分化的細胞，而把它命名為「人類表皮神經脊幹細胞」。

雖然表皮神經脊幹細胞為何存在於成熟個體的皮膚裡仍是一個謎，但是瑪雅的團隊已經成功地把這群位於表皮的神經脊幹細胞誘導分化成為黑色細胞、骨母細胞，以及多巴胺神經細胞，而這些細胞也有可能成為治療體表色素缺乏、骨骼相關疾病、帕金森氏症等的新希望。

誰來指揮毛囊幹細胞

毛囊裡的幹細胞讓我們的毛髮掉了之後能再生長，而為什麼毛囊裡的幹細胞知道什麼時候需要新生毛髮呢？

每當冬季來臨之際，鳥兒為了保暖便會褪去身上的舊羽毛換上新羽毛以度寒冬。然而，同樣的毛囊幹細胞又為何會長出形態各異的羽毛？鍾正明院士提出了新的學說「拓樸生物學」，也就是說，同樣的毛囊幹細胞會受基因的調控，使得新生的羽毛有不一樣的對稱性與輻射狀。

那究竟是誰在調控羽毛及毛髮的生長呢？先前科學家在靠近毛囊附近的微環境中，發現Wnt、Noggin和BMP訊號傳遞控制著毛髮的生長與掉落。雖然一個個的毛囊有獨立的生長周期，但在2009年，鍾正明院士團隊發現毛囊與毛囊之間的訊息會相互影響，且不只是毛囊與毛囊間的溝通會影響毛髮的生長，皮膚構造中的真皮以及真皮下方的皮下脂肪也會控制毛髮的生長。

因此，鍾院士證明了毛囊的微環境及巨環境（包括鄰近的毛囊、真皮和皮下脂肪）會相互地影響毛髮的發育與再生。另外，氣候的變化、光線的明暗、溫度溼度的高低等外在環境，也會影響毛髮生長的形態及快慢。

幹細胞無疑是本世紀最重要的醫學發現之一，為人類自古以來的不老、不死心願帶來了新希望。而皮膚幹細胞更克服了胚胎幹細胞的道德疑慮，可以預見未來10年會有更多的臨床應用。有一天，也許我們可以取少許皮膚幹細胞，訂製我們的心臟、腎臟、牙齒等來置換衰老的器官。那麼，人的生命會無限延長嗎？人類的未來會走向何處呢？

資料來源

《科學發展》2012年12月，480期，46 ~ 51頁

胚胎(21) 幹分化(3) 山中伸彌(4) 免疫排斥(7) 科發月刊(5210)

皮膚幹細胞能幹啥好事

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