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大腦的十年:「先天與後天之爭」與「神經元新生理論」

91/09/30 瀏覽次數 3489
一九九○年代是所謂「大腦的十年」(the Decade of the Brain),代表著神經科學研究正式成為顯學,受到社會大眾的關注,而不只是研究人員在實驗室、科學期刊,以及學術會議裡的議題而已。

至於這十年間,或者是說整個二十世紀,神經科學最重要的成就有那些?我想「先天與後天之爭」(nature vs. nurture) 的劃下句點,以及「神經元新生理論」(neurogenesis) 的重現天日應該都少不了。同時,這兩個議題可說是息息相關。

先天與後天之爭:達成和解

對於人成年後一切外在與內在的特質,究竟先天遺傳與後天環境的影響孰大,曾經困擾西方學術界這麼久,引起這麼多的爭議。

這樣的爭論,促使了研究人員針對各種人類特質,進行探討,其中最主要的研究路數,是用上了同卵雙生及一般的手足在不同環境下長大的個案。這樣的研究,得出許多人類特質受到不同因素影響的比例。好比說,人的性格特質,遺傳占了 40%,共享的環境占 5%、非共享的環境占 35%,剩下 20% 則是誤差的變異範圍。

類似的心理學或社會學研究常各有預設立場,因此也引發激烈的論戰,譬如近幾年強調先天因素的幾本書:《鐘型曲線》(The Bell Curve, 1994) 及《教養的迷思》(The Nurture Assumption, 1998)等都是;但對神經科學家來說,遺傳與環境對於神經系統的共同影響是無庸置疑的。

早在六○年代,加州大學的羅森懷格 (Mark R. Rosenzweig) 就發現,飼養在豐富環境裡的老鼠(空間較大,有同伴相陪、旋轉輪可運動、玩具可玩,以及擺設經常更動等),大腦重量、皮質厚度、神經傳遞物質數量、神經元之間的連結,以及神經纖維上的刺(神經棘)與分支等,都有增加。同時,這些動物學習跑迷宮的表現也較好。
 
羅森懷格(左)與其同事們的研究顯示在豐富環境裡的老鼠學習跑迷宮的表現較好。(圖/(左)© 2017 UC Regents(右)vaun0815,Unsplash)羅森懷格(左)與其同事們的研究顯示在豐富環境裡的老鼠學習跑迷宮的表現較好。(圖/(左)© 2017 UC Regents(右)vaun0815,Unsplash)
 
除了動物實驗的結果之外,神經學研究也發現:人類視覺、語言甚至音樂感的發展,都有某個關鍵期的存在,如嚴重斜視的小孩某個眼睛的視力喪失,在野地或隔離環境長大的人學不來語言,十三歲以後學小提琴難以成為大家等,顯示後天刺激對於這些能力發展的重要性,不是光靠先天遺傳所能自然成就。

許多人提出人類是早產兒的說法,指的是新生兒大腦的體積與重量,只有成年的四分之一,與人類血緣最近的黑猩猩則超過四分之三,這很可能與人類的童年期特別長有關。因此,人類在童年發育階段所接觸的種種,對其後來的發展可是有相當重要且微妙的影響。反之,人的性格與一般認知能力,也可以從小見大,顯示遺傳因子的力量。

經由現代神經科學的研究,使得一向對立的先天後天之爭,在神經元的層面達到大和解:

遺傳基因當然決定了人類基本的外貌、智力、性格等屬性,但後天的營養、知覺、情緒、經驗、認知等刺激,也對基因的表現、神經元的生長與連結,訊息傳遞的效率上,造成莫大的影響。
因此,刻意執著於單一方面的講法,是沒有必要且是錯誤的。

神經元有可能新生!卡普蘭的挑戰

然而,人類的中樞神經系統成熟後就沒有新生神經元了,卻是主宰神經科學數十年的教條,直到最近幾年才被推翻。

多年來,教科書中的觀念,都是人成年後大腦神經元只有逐漸減少,而沒有多少修補再生的能力。當然這與學習與記憶的機制,也就是神經元之間能產生新的突觸連結及突觸傳遞的效率也可以加強,並不衝突。

但推翻上述的教條,可是近年來科學界另一項重要的典範轉變,其進展及影響,仍方興未艾。經由一些當事人的現身說法,我們可以一窺其過程的曲折與崎嶇。

早在一九六五年,麻省理工學院的奧特曼(Joseph Altman)及達斯(Gopal Das)就曾報導成年大鼠腦中的海馬迴(hippocampus)有神經再生的現象。然而受限於當時的方法,他們無法準確估算新生神經元的數目,甚至無法確認它們是神經元,因此沒有受到學界的重視。

一九七○年代初,美國紐奧良市杜蘭(Tulane)大學有位大學生卡普蘭(Michael S. Kaplan)結合了羅森懷格及奧特曼的實驗,將一批大鼠注射了放射性元素氚標誌的胸腺核苷(thymidine,建構 DNA 的材料),然後養在豐富的環境中,30 天後犧牲,取出大腦切片,以自體放射顯影技術發現視覺皮質第四層的神經元帶有放射顯影的顆粒。那代表帶放射性的胸腺核苷併入了新合成的 DNA 中,也就是新分裂的細胞中。他發現了許多神經元的細胞核,有銀離子顯影的顆粒。

雖然卡普蘭的學士論文並未正式發表,但接著他到波士頓大學唸研究所,繼續類似的研究。他不單以光學顯微鏡還以電子顯微鏡觀察到新生的神經元。

自一九七七至一九八五年間,卡普蘭共發表了十一篇文章(都是知名期刊,如《科學》、《比較神經學期刊》、《神經科學期刊》等)、七篇摘要,觀察的腦部區域除了視覺皮質外,還包括嗅球(olfactory bulb)及海馬迴;動物則以大鼠為主,後來為了取信於人,也用上了成年的靈長類。但教條的堅韌與難以撼動,在此表露無疑,主要的因素之一,是有學術界大老的支持。

對神經元新生理論的致命一擊

教條的擁護者之一,是耶魯大學名教授拉基許(Pasko Rakic),他曾任美國神經科學學會理事長。雖然拉基許在實驗動物的大腦中也觀察到帶有類似放射性標誌的細胞,他卻不認為那是神經元,而是腦中負責支持、營養及防禦的神經膠細胞(glia)。

由於在光學顯微鏡下,要百分之百分辨何為神經元、何為神經膠細胞,不是件容易的事,因此裡頭就有主觀認定的因素存在。就算兩組研究人員看到的是同一種現象,也可能得出完全不同的結論來。類似情事在科學史上,也不是沒有發生過。

對於神經元再生理論的致命一擊,是一九八五年拉基許在《科學》發表的一篇文章,標題就是:〈靈長類神經再生的限制〉。當時卡普蘭在新墨西哥大學醫學院任職,他想到以罹患腦瘤的病人為對象,注射氚化胸腺核苷,或許可以在人身上得到可信的證據,以說服拉基許之流的懷疑者。這個計畫雖然人體試驗委員會批准了,卻因為人事的理由,沒有能夠進行。卡普蘭也因此放棄了學術生涯,進入醫學院就讀,而成了臨床開業醫師。
 
人體試驗委員會批准對腦瘤病人注射氚化胸腺核苷的通知信。(圖/Michael S. Kaplan,TRENDS in Neurosciences, October 2001)人體試驗委員會批准對腦瘤病人注射氚化胸腺核苷的通知信。(圖/Michael S. Kaplan,TRENDS in Neurosciences, October 2001)
 
十幾年來,隨著神經科學的進展,已有各式各樣的染色劑,方便在顯微鏡下分辨神經元及神經膠細胞。同時,身體各處也發現了原始未分化的幹細胞(stem cell),可供修補組織之需。

因此,大腦是否也有類似的幹細胞,可以產生新的神經元,又成了研究者感興趣的問題。卡普蘭早年在老鼠大腦裡發現的新生神經元,以及豐富環境的刺激作用,都以新的實驗證實了,不過人類成年後大腦是否會繼續出現新生的神經元?一直不清楚。要到一九九八年,才有人提出解答,所用的方法,與十五年前卡普蘭提出的臨床試驗計畫,竟是出奇地近似。

真相越辯越明 但卻漫長

瑞典的艾立克森醫生(Peter S. Eriksson)發現醫院裡有些舌咽癌末期患者接受了一種胸腺核苷的類化合物──溴化去氧尿嘧啶核苷(bromodeoxyuridine, BrdU)的注射,以追蹤腫瘤長大的情形。由於艾立克森曾在美國加州的沙克研究院進修,曉得 BrdU 正是研究人員使用的細胞分裂標誌劑,因此他取得了病人同意,可以在他們死後研究其大腦。

一九九六年起兩年之內,艾立克森共取得了五位這種病人的大腦,帶到沙克研究院進行BrdU的螢光染色分析,並與幾種神經標誌劑共同染色,結果清楚顯示成年人的海馬迴的確有新生的神經元。幾乎同時,拉基許及洛克斐勒大學的顧爾德 (Elizabeth Gould)的實驗室也分別提出靈長動物神經元新生的研究報告。
 
注射BrdU病人的海馬迴,以免疫過氧化酶標記後可以看到成熟顆粒細胞(箭頭處)。(圖/PETER S. ERIKSSON,Nature Medicine,https://www.nature.com/articles/nm1198_1313.pdf)注射BrdU病人的海馬迴,以免疫過氧化酶標記後可以看到成熟顆粒細胞(箭頭處)。(圖/PETER S. ERIKSSON,Nature Medicine,https://www.nature.com/articles/nm1198_1313.pdf)
 
自此,中樞神經元可以新生的講法,已得到普遍的接受,甚至有些宣稱對離開這一行超過十五年的卡普蘭來說,都嫌過頭了些。

從老鼠的實驗顯示,豐富的環境同時增加了新生神經元的數目,以及學習的能力,顯示新增的神經元應該是有功能的;同時也發現一些神經生長因子能促進神經元的新生,為可能的臨床應用提供了方向。

此外,幹細胞的研究,無論是想辦法刺激新生或是進行移植,都在熱烈進行中。雖然這些研究的臨床應用,還言之過早,但二十五年來,神經新生理論從懷疑到肯定,確實走過漫長且迂迴的道路,也為科學的發現史,添了新頁。讀了卡普蘭的近期告白〈古老教條與個人前程之死〉,不免讓人掩卷嘆息。

參考資料:
Kaplan, M. S. (2001)Environment complexity stimulates visual cortex neurogenesis: Death of a dogma and a research career. Trends Neurosci., 24, 617-620.
 
Kempermann, G. and F. H. Gage (May 1999) New nerve cells for the adult brain. Sci. Am.
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