從 2019 年年底的武漢「不明肺炎」開始，新冠疫情成為全球生活主旋律迄今將滿 3 年。你對這場世紀之疫哪一個時間點最餘悸猶存？是 2020 年初始，邊境封鎖、全臺搶口罩？還是 2021 年中，全國疫情警戒升至第三級，日日確認什麼時候可以輪到打疫苗跟以身分證尾數買快篩？
 
對國家實驗研究院國家實驗動物中心主任秦咸靜而言，疫情一爆發，她就警覺地嗅到這個當時對人類來說還那麼陌生的疾病，科學家會第一時間馬上動起來尋找的，就是「實驗動物模式」（laboratory animal model）。

什麼叫做實驗動物模式？秦咸靜解釋，一個陌生的疾病剛發生，所有科學家第一時間的需求就是去解謎「它是誰、如何傳染／感染的、感染以後病程怎麼變化」，而要回答出這些問題，「你只有兩種可能的資料來源，一個是病人，一個是『人的替身』，替身從哪裡來？就是要去找到適合的動物。」她說。
 
從公衛學者、流行病學者的角度出發，染疫病患身上有許多珍貴的資訊，比如從血液檢體、臨床反應、傳播速度等資料去推敲疫情如何發展，但總不能在病患身上做各種實驗與測試；所以，另一個解謎的途徑，就落在建立實驗動物模式，意即透過自發或經人為誘導，嘗試讓某個動物重現與人類相似的疾病或特定的生命現象，作為瞭解人類發生這個疾病或特定生命現象背後的機制。可以想見，若是這個基礎平台沒有搭好，以人體為受試者的臨床研究將更寸步難行，只有建立起成功的實驗動物模式，疫苗與科學研究才能在此基礎往前努力。
 
「一開始我們想的是雪貂，」秦咸靜緩緩道來研究之路上，為 COVID-19 做出過貢獻的實驗動物們：「COVID-19 的症狀跟流感很像，而研究流感的最佳動物模式之一，就是雪貂。不過，雪貂感染 COVID-19 後的症狀輕微，不適合初期的疫苗與藥物測試，接著想到的是研究常用的大小鼠，然而，牠們幾乎不太會受到 COVID-19 感染。」
 
即使一開始不順利，科學家並沒有被阻下繼續尋找動物替身的腳步。COVID-19 讓人類染疫的關鍵是，病毒的刺突蛋白結合細胞表面的 ACE2 受體後，進到細胞內大量複製增生，完成侵入宿主的呼吸道細胞任務。前者是鑰匙，後者是鑰匙孔，當病毒找到了進入人體的渠道，人就會因此生病。「跟人類的 ACE2 受體最相像的動物當然是靈長類，但不可能所有研究都用靈長類做，因此尋找小型的實驗動物模式是很關鍵的工作，國外研究團隊很快地利用 ACE2 基因比對，找到 ACE2 受體和人最相似的物種──倉鼠（hamster）。」秦咸靜說。
 

在 2020 年疫情初期，倉鼠可以自然感染 COVID-19 的發現，讓以牠們來研究COVID-19 的相關論文一篇篇產出。秦咸靜補充，更重要的是「倉鼠染疫後有顯著體重減輕，甚至肺炎現象，這些指標性的病理變化，對研究者非常重要。」她解釋，若實驗動物的病程發展停留在輕症，則難以觀察疫苗與藥物使用後到底是否有效，也難以評估疫苗的保護程度。
 
一夕之間，全國醫學與研究單位對倉鼠的需求約增加 8-10 倍的用量，但倉鼠從懷孕、生產到成熟，需要約半年的時間，對國家實驗動物中心而言，除了要即時供應緊急研究需求外，加速保留種鼠擴產以因應未來長期需要，更是重中之重。在 2020 年的春節，全臺民眾也許還沒有什麼疫情撲面而來的壓迫感，但國家實驗動物中心的倉鼠早已供不應求。
 
再者，疾病動物模式需要建立與驗證，瞭解和人類疾病的相似程度，才能正確評估實驗結果，加上「倉鼠也只能靠倉鼠生，急也沒辦法」，她打趣地說。所以，即便COVID-19 又急又快、變化多端，動物實驗也無法速成。對研究人員來說，除倉鼠外，另一條研究工作的同步開展，便是開發符合研究 COVID-19 需求的基因改造小鼠。

過去 SARS 期間，科學團隊曾開發一隻叫作 K18-hACE2 的基因改造鼠（K18），在疫情初期，中國的研究團隊發現 K18 小鼠可以自然感染 COVID-19，證實 ACE2 為COVID-19 進入人體的受體之一。不過在疫情初期，全球只有美國 JAX 實驗室（The Jackson Laboratory）保存了 K18 小鼠的冷凍胚，若想引進，除了要克服當時全球陸海空運停擺、貨運進港的困難，也要等待小鼠解凍復育、擴產，及全世界都在排單的狀態，說是「生技界的晶片荒」也不為過。不過，在這個階段，臺灣內部的研發能量並沒有慢下來。
 
國家實驗動物中心與不同學研單位合作，希望整合資源與協作，提供不同疾病模式的小鼠，加強擴大國內的研發效益。在去年（2021年）的未來科技展中，國家實驗動物中心即以線上展的方式，介紹其中 3 種基因改造小鼠，其中 2 種為國家實驗動物中心開發，分別是：其有正常 ACE2 基因調控，雖是輕症但可用於疾病風險研究的HiBiT/ACE2 基因轉殖小鼠、及可用於研究染疫後產生細胞激素釋放症候群的hPBMC-HIS 免疫擬人鼠模式，另外，也介紹由中央研究院開發，與 K18 小鼠類似，感染後呈現重症，適用於藥物及疫苗功效驗證的 CAG-hACE2 基因轉殖小鼠。

這些擬人鼠模式，既可以與倉鼠的實驗互相搭配，在早期做疫苗與藥物的功效驗證，中後期則可對特定疾病風險，如肥胖、糖尿病等進行機制探討，或可利用免疫擬人鼠模式，在小鼠身上重建人類免疫系統，模擬 COVID-19 感染引發的細胞激素風暴。

即令疫情趨緩，對倉鼠與基因改造小鼠的需求量陸續下修，秦咸靜也直言，早在疫情前，人類醫學與生活品質發展的漫漫長路上，實驗動物的犧牲已所在多有。許多諾貝爾醫學獎的得主的突破性研究，是透過動物實驗取得；而對於一般人來說，不論是使用新藥、疫苗，還是動植物會碰到的飼料添加物與農藥，甚至是日常的牙線、生理食鹽水等，在接觸到人體之前，背後也都曾有動物實驗把關。
 
「我在外面碰到年輕學生的時候，他們最常問的問題都是，為什麼要進行動物實驗，是不是很殘忍。」秦咸靜沉穩地說：「如果答案是不需要經過動物實驗的話，我也會說『不要做』。」
 
科學不只是技術一直在進步，對動物福祉的追求，科學家們也一樣在努力。秦咸靜溫柔地說，現在已經蓬勃發展的器官晶片（organs-on-a-chip），便可以有效輔助實驗動物的不足。比如說，在倉鼠試藥前，先用人體呼吸道的器官晶片去篩選哪些藥物可以順利跟 ACE2 受體結合，發揮作用，再讓倉鼠去做安全性評估的把關，而不是每一種藥都讓倉鼠「試一試」。
 
說到「試一試」，和氣的秦咸靜再次將口氣嚴肅起來：「實驗動物的誕生，雖然是為了實驗使用，既如此，就要讓牠發揮同等的科學價值，牠們不是消耗品，而是被審慎對待的一道安全防線。」
 
她說，你看過《蛹之生》嗎？讓實驗動物在有生之年都可以得到尊重、同理的好好對待，而牠們的犧牲，都有真正不做不可的理由，那麼也許掙扎後的毛蟲之死，才會真的有蛻變為蝴蝶新生的感動。