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解謎 COVID-19 的第一關是什麼?國家實驗動物中心主任秦咸靜:那些為了人類安全而建立的「實驗動物模式」

111/11/30 瀏覽次數 876
圖一

圖一:因為 ACE2 受體與人類相似性達 89% (小鼠約 85%) ,且在許多關鍵的接收位點上都和人類相同,可以自然感染 COVID-19,使倉鼠成為解決 COVID-19 疑難的實驗動物模式。(影像來源:國家實驗研究院國家實驗動物中心)

從 2019 年年底的武漢「不明肺炎」開始,新冠疫情成為全球生活主旋律迄今將滿 3 年。你對這場世紀之疫哪一個時間點最餘悸猶存?是 2020 年初始,邊境封鎖、全臺搶口罩?還是 2021 年中,全國疫情警戒升至第三級,日日確認什麼時候可以輪到打疫苗跟以身分證尾數買快篩?
 
對國家實驗研究院國家實驗動物中心主任秦咸靜而言,疫情一爆發,她就警覺地嗅到這個當時對人類來說還那麼陌生的疾病,科學家會第一時間馬上動起來尋找的,就是「實驗動物模式」(laboratory animal model)。

動物替身身上,握有解答未知疾病的金鑰匙

什麼叫做實驗動物模式?秦咸靜解釋,一個陌生的疾病剛發生,所有科學家第一時間的需求就是去解謎「它是誰、如何傳染/感染的、感染以後病程怎麼變化」,而要回答出這些問題,「你只有兩種可能的資料來源,一個是病人,一個是『人的替身』,替身從哪裡來?就是要去找到適合的動物。」她說。
 
從公衛學者、流行病學者的角度出發,染疫病患身上有許多珍貴的資訊,比如從血液檢體、臨床反應、傳播速度等資料去推敲疫情如何發展,但總不能在病患身上做各種實驗與測試;所以,另一個解謎的途徑,就落在建立實驗動物模式,意即透過自發或經人為誘導,嘗試讓某個動物重現與人類相似的疾病或特定的生命現象,作為瞭解人類發生這個疾病或特定生命現象背後的機制。可以想見,若是這個基礎平台沒有搭好,以人體為受試者的臨床研究將更寸步難行,只有建立起成功的實驗動物模式,疫苗與科學研究才能在此基礎往前努力。
 
「一開始我們想的是雪貂,」秦咸靜緩緩道來研究之路上,為 COVID-19 做出過貢獻的實驗動物們:「COVID-19 的症狀跟流感很像,而研究流感的最佳動物模式之一,就是雪貂。不過,雪貂感染 COVID-19 後的症狀輕微,不適合初期的疫苗與藥物測試,接著想到的是研究常用的大小鼠,然而,牠們幾乎不太會受到 COVID-19 感染。」
 
即使一開始不順利,科學家並沒有被阻下繼續尋找動物替身的腳步。COVID-19 讓人類染疫的關鍵是,病毒的刺突蛋白結合細胞表面的 ACE2 受體後,進到細胞內大量複製增生,完成侵入宿主的呼吸道細胞任務。前者是鑰匙,後者是鑰匙孔,當病毒找到了進入人體的渠道,人就會因此生病。「跟人類的 ACE2 受體最相像的動物當然是靈長類,但不可能所有研究都用靈長類做,因此尋找小型的實驗動物模式是很關鍵的工作,國外研究團隊很快地利用 ACE2 基因比對,找到 ACE2 受體和人最相似的物種──倉鼠(hamster)。」秦咸靜說。
 

COVID-19 期間,實驗動物的兩方案:倉鼠與基因改造鼠

在 2020 年疫情初期,倉鼠可以自然感染 COVID-19 的發現,讓以牠們來研究COVID-19 的相關論文一篇篇產出。秦咸靜補充,更重要的是「倉鼠染疫後有顯著體重減輕,甚至肺炎現象,這些指標性的病理變化,對研究者非常重要。」她解釋,若實驗動物的病程發展停留在輕症,則難以觀察疫苗與藥物使用後到底是否有效,也難以評估疫苗的保護程度。
 
一夕之間,全國醫學與研究單位對倉鼠的需求約增加 8-10 倍的用量,但倉鼠從懷孕、生產到成熟,需要約半年的時間,對國家實驗動物中心而言,除了要即時供應緊急研究需求外,加速保留種鼠擴產以因應未來長期需要,更是重中之重。在 2020 年的春節,全臺民眾也許還沒有什麼疫情撲面而來的壓迫感,但國家實驗動物中心的倉鼠早已供不應求。
 
再者,疾病動物模式需要建立與驗證,瞭解和人類疾病的相似程度,才能正確評估實驗結果,加上「倉鼠也只能靠倉鼠生,急也沒辦法」,她打趣地說。所以,即便COVID-19 又急又快、變化多端,動物實驗也無法速成。對研究人員來說,除倉鼠外,另一條研究工作的同步開展,便是開發符合研究 COVID-19 需求的基因改造小鼠。

過去 SARS 期間,科學團隊曾開發一隻叫作 K18-hACE2 的基因改造鼠(K18),在疫情初期,中國的研究團隊發現 K18 小鼠可以自然感染 COVID-19,證實 ACE2 為COVID-19 進入人體的受體之一。不過在疫情初期,全球只有美國 JAX 實驗室(The Jackson Laboratory)保存了 K18 小鼠的冷凍胚,若想引進,除了要克服當時全球陸海空運停擺、貨運進港的困難,也要等待小鼠解凍復育、擴產,及全世界都在排單的狀態,說是「生技界的晶片荒」也不為過。不過,在這個階段,臺灣內部的研發能量並沒有慢下來。
 
國家實驗動物中心與不同學研單位合作,希望整合資源與協作,提供不同疾病模式的小鼠,加強擴大國內的研發效益。在去年(2021年)的未來科技展中,國家實驗動物中心即以線上展的方式,介紹其中 3 種基因改造小鼠,其中 2 種為國家實驗動物中心開發,分別是:其有正常 ACE2 基因調控,雖是輕症但可用於疾病風險研究的HiBiT/ACE2 基因轉殖小鼠、及可用於研究染疫後產生細胞激素釋放症候群的hPBMC-HIS 免疫擬人鼠模式,另外,也介紹由中央研究院開發,與 K18 小鼠類似,感染後呈現重症,適用於藥物及疫苗功效驗證的 CAG-hACE2 基因轉殖小鼠。

這些擬人鼠模式,既可以與倉鼠的實驗互相搭配,在早期做疫苗與藥物的功效驗證,中後期則可對特定疾病風險,如肥胖、糖尿病等進行機制探討,或可利用免疫擬人鼠模式,在小鼠身上重建人類免疫系統,模擬 COVID-19 感染引發的細胞激素風暴。

圖二

圖二:在 2021 年的未來科技展活動中,國家實驗動物中心以線上展的方式介紹 3種基因改造小鼠模式,分別是:代表輕症的 HiBiT/ACE2 基因轉殖小鼠(後方黑毛小鼠)、代表重症的CAG-hACE2 基因轉殖小鼠(左方黑毛小鼠)以及研究細胞激素釋放症候群的 hPBMC-HIS 免疫擬人鼠模式(前方白色小鼠)。(影像來源:國家實驗研究院國家實驗動物中心)

將實驗動物作為把關人類安全的那條警備線,需更「深思熟慮」

即令疫情趨緩,對倉鼠與基因改造小鼠的需求量陸續下修,秦咸靜也直言,早在疫情前,人類醫學與生活品質發展的漫漫長路上,實驗動物的犧牲已所在多有。許多諾貝爾醫學獎的得主的突破性研究,是透過動物實驗取得;而對於一般人來說,不論是使用新藥、疫苗,還是動植物會碰到的飼料添加物與農藥,甚至是日常的牙線、生理食鹽水等,在接觸到人體之前,背後也都曾有動物實驗把關。
 
「我在外面碰到年輕學生的時候,他們最常問的問題都是,為什麼要進行動物實驗,是不是很殘忍。」秦咸靜沉穩地說:「如果答案是不需要經過動物實驗的話,我也會說『不要做』。」
 
科學不只是技術一直在進步,對動物福祉的追求,科學家們也一樣在努力。秦咸靜溫柔地說,現在已經蓬勃發展的器官晶片(organs-on-a-chip),便可以有效輔助實驗動物的不足。比如說,在倉鼠試藥前,先用人體呼吸道的器官晶片去篩選哪些藥物可以順利跟 ACE2 受體結合,發揮作用,再讓倉鼠去做安全性評估的把關,而不是每一種藥都讓倉鼠「試一試」。
 
說到「試一試」,和氣的秦咸靜再次將口氣嚴肅起來:「實驗動物的誕生,雖然是為了實驗使用,既如此,就要讓牠發揮同等的科學價值,牠們不是消耗品,而是被審慎對待的一道安全防線。」
 
她說,你看過《蛹之生》嗎?讓實驗動物在有生之年都可以得到尊重、同理的好好對待,而牠們的犧牲,都有真正不做不可的理由,那麼也許掙扎後的毛蟲之死,才會真的有蛻變為蝴蝶新生的感動。

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